作者：汪立刚1，文原梅2，周亮1
单位：1.杭州市萧山区中医院；2.浙江大学智能创新药物研究院
根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的最新报告显示，全球估计有1930万例新增癌症病例和近一千万患者因癌症死亡，乳腺癌新增人数达230万(11.7%)，首次超过肺癌(221万，11.4%)，成为“全球第一大癌症”。根据部位，乳腺癌可被分为浸润性和非浸润性乳腺癌；同时根据是否存在孕激素受体(PR)、雌激素受体(ER)和人类表皮生长因子-2(HER2)等分子标记，乳腺癌还可以分为3种主要的亚型：激素受体阳性/HER2阴性(70%)，HER2阳性(15%-20%)和三阴性(3种分子标记皆为阴性，15%)。
其中，三阴性乳腺癌(TNBC)属于浸润性乳腺癌，是最为棘手的恶性肿瘤。大量临床研究表明，与其他类型的乳腺癌相比，TNBC多发于年轻群体，肿瘤体积大，组织学第三期的比例、淋巴结阳性率以及复发率更高，更易于发生肺、肝、脑部转移。此外由于TNBC患者缺乏ER、PR、HER2，所以目前的主要治疗方案为化学疗法，但容易产生耐药性；而且其对靶向药物和内分泌治疗药物敏感性也不高。但随着TNBC细胞中特异性表达抗原的发现以及单克隆抗体、嵌合抗原受体和癌症疫苗技术的发展，免疫治疗及联合其他用药或将成为一种新兴治疗手段。综上，本研究不仅介绍了目前TNBC涉及的临床用药，同时还对联合用药、新药研发进展作简要综述，旨在为今后的用药提供思路。
1.1化疗药物
TNBC的治疗包括局部治疗(手术、放射治疗)和全身治疗方法。化学疗法是TNBC的唯一全身治疗方案，但最佳治疗方案尚未确定。作为目前TNBC的主要治疗手段，可用于临床上的TNBC化疗药物有很多种，比如紫杉烷类、蒽环类以及铂类化合物等。
1.1.1蒽环类药物
蒽环类药物是目前临床上公认的乳腺癌敏感性高的药物，是TNBC的一线治疗药物之一，常用的有多柔比星、表柔比星、柔红霉素、阿克拉霉素、去甲氧柔红霉素、脂质体阿霉素等。该类药物可嵌入DNA双链，形成稳定复合物，抑制肿瘤DNA合成，也可直接对DNA、蛋白质和细胞膜产生作用，从而有效抑制肿瘤细胞。相比于治疗ER阴性的乳腺癌患者，蒽环类化合物对转移性TNBC(mTNBC)患者的疗效更好，且以蒽环类药物为基础的化疗方案对TNBC反应率也较高，例如Narui等对TNBC患者分别进行了6个周期的多西他赛与环磷酰胺(TC6)和3个周期的5-氟尿嘧啶、表柔比星与环磷酰胺(FEC-D)的治疗，发现用TC6患者病理学完全缓解(pCR)率(13.6%)明显低于FEC-D(42.9%，P=0.033)，无病生存期(DFS)和总生存期(OS)也比FEC-D患者低。
1.1.2紫杉烷类药物
紫杉烷类药物同样是TNBC的一线治疗药物，该类药物也和蒽环类药物发挥着相似的抑肿瘤活性。紫杉烷类药物通过阻止微管蛋白重聚而发挥抑制肿瘤细胞作用，也可针对靶向基因发挥作用，激活多条信号转导通路，诱导肿瘤细胞死亡。常用的紫杉烷类药物有紫杉醇和多西他赛等。Li等将143例TNBC患者随机分为2组，以紫杉醇为基础化疗药比较联用不同化疗药对早期TNBC患者的疗效，剂量密集的紫杉醇+卡铂(PCdd)组70例，剂量密集的表柔比星+环磷酰胺+紫杉醇(ECdd+P)组73例，PCdd组的3年DFS(93.9%vs 79.1%，P=0.005)和总生存率(98.5%vs 92.9%，P=0.028)都更高，且产生的血液毒性(中性粒细胞减少，白细胞减少和淋巴细胞减少)更小。
1.1.3铂类药物
铂类药物在肿瘤细胞中被分解为羟基化的配位离子，可直接与肿瘤细胞的DNA形成螯合环，造成DNA复制障碍，阻止细胞分裂。Poggio等通过分析9个随机对照试验(RCTs，n=2 109)表明，基于铂的新辅助化疗将pCR率从37.0%显著提高到了52.1%(P<0.001)。尽管铂类药物效果明显，但血液毒性更差，因此铂类药物常被作为晚期TNBC患者的基石治疗药物。在TNBC患者中约有25%患者存在BRCA 1/2基因突变，BRCA(乳腺癌易感基因)与维持DNA完整性、基因组稳定性密切相关，BRCA基因的突变会诱导DNA修复机制缺陷。而Wang等的研究表明，铂类化疗法相比于非铂类化疗法对存在BRCA 1/2突变的TNBC患者的治疗效果来说，相对于非铂类化疗法组患者的无生存进展期(PFS)为5.3个月来说，铂类化疗法组患者的PFS为14.9个月更高，中位OS为26.5个月也明显高于非铂类化疗法组患者的15.5个月。
1.1.4其他药物
除上述蒽环类紫杉烷类以及铂类化疗药物外，常用化疗药还有卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨、伊沙匹隆等。
卡培他滨为5-氟尿嘧啶前药，口服后，先后经羧基酯酶、胞苷脱氨酶催化为5’-脱氧-5’氟尿苷，最后在肿瘤组织内被胸苷磷酸化酶催化为5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶通过抑制胸苷合成酶，从而抑制DNA合成而发挥抗肿瘤活性。Asleh等研究表明，基于辅助蒽环类紫杉烷的化疗方案中有卡培他滨的无复发生存时间有明显改善。
艾立布林在近年来也被用于转移性乳腺癌治疗，该药是一种非紫杉烷类微管动力学抑制剂，该药通过抑制微管生长与聚合，从而抑制肿瘤细胞有丝分裂，进而抑制肿瘤细胞生长。研究表明，在转移性乳腺癌治疗用药中，艾立布林发挥了显著效果。Lee等将艾立布林与依维莫司联用于已接受≥4种化疗方案的TNBC患者，中位OS为8.3个月，中位进展时间为2.6个月。
1.2靶向治疗药物
1.2.1多聚ADP核糖聚合酶[PARP]抑制剂
PARP是具有修复损伤DNA链功能的核蛋白。BRCA是具有抑制肿瘤发生作用的基因，当BRCA基因发生突变或缺失时，修复肿瘤细胞损伤的DNA工作只能由PARP完成。如上文所示，在TNBC患者中约有25%存在BRCA 1/2基因突变，对于该类肿瘤细胞来说，PARP变得至关重要，因此可将PARP作为治疗靶点。常用PARP抑制剂有奥拉帕尼、他拉唑帕尼和维利帕尼等。奥拉帕尼是第一个被FDA批准应用于临床的PARP抑制剂，Yonemori等将奥拉帕尼与艾立布林联用于晚期或mTBNC患者，发现其具有明显抗肿瘤活性；Lee等将奥拉帕尼与卡铂联用于mTBNC患者也发现相似作用。
Sharma等将248例mTNBC患者根据是否有BRCA突变分为3组：gBRCA+组37例、BRCA-like组101例、非BRCA组110例，比较顺铂+维利帕尼在3组中的疗效。在gBRCA+组中，与安慰剂组相比，维利帕尼组PFS更好(HR=0.64，P=0.26)；在BRCA-like组中，与安慰剂组相比，维利帕尼组改善了中位PFS(4.3与5.7个月，HR=0.58，P=0.023)，中位OS也更好(12.1与13.7个月，HR=0.66，P=0.14)和更好的客观缓解率(objective response rate，ORR)(35%与45%，P=0.38)；而非BRCA组未显示维利帕尼对PFS的益处(HR=0.85，P=0.43)。这表明，对于BRCA样晚期TNBC患者治疗，在顺铂中加入维利帕尼可显著改善PFS和OS。
1.2.2血管生成类药物
血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)是血管生成的关键影响因子，与肿瘤细胞侵袭、迁移有密切关系，利用VEGF和VEGFR抑制剂可减少血管生成，进而抑制肿瘤生长、转移。在TNBC中，VEGF和VEGFR被高表达，因此VEGF和VEGFR可作为治疗靶点。常用VEGF抑制剂为贝伐单抗和阿帕替尼。贝伐单抗是2004年被FDA批准的第一个靶向血管生成的抑制剂，是一种人源化重组单克隆抗体。
Fasching等分别对有或无BRCA 1/2突变的TNBC患者联用标准新辅助化疗和贝伐单抗时，pCR率分别为61.5%和35.6%(P=0.004)，该结果与未联用贝伐单抗的pCR率分别为50%和31.5%(P=0.001)相比较高。阿帕替尼常用于多线治疗后的晚期或mTNBC患者，Li等将44例已接受≥1种化疗方案的晚期TNBC患者分为2组，进行阿帕替尼和卡培他滨联用与单用卡培他滨疗效的比较，联用组PFS为5.5个月，高于仅用卡培他滨组3.5个月的PFS(P =0.001)，并且，联用组的ORR为40.9%，疾病控制率(DCR)为68.2%，均优于卡培他滨组的13.4%，31.8%(P=0.042)。另外，阿帕替尼可提高TNBC细胞对化疗药物阿霉素(多柔比星)的敏感性，增强顺铂抑制TNBC细胞增殖、迁移和侵袭的活性。
1.2.3表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂
EGFR过表达与肿瘤细胞的发生、增殖、组织浸润、转移、凋亡等密切相关，除此之外EGFR的过表达与化疗耐药、肿瘤大小以及预后不良也有关系，与其他非TNBC的乳腺癌相比，TNBC中的EGFR表达明显更高，表达量高达52%-54%，因此EGFR也成为TNBC靶向治疗的重要靶标。常用的EGFR抑制剂有西妥昔单抗、吉非替尼、帕尼单抗、厄洛替尼以及索拉菲尼等。
刘继琐等将84例TNBC患者均分为2组，联合组在化疗组的基础上增加西妥昔单抗用药，结果表明，联合组有效率(76.19%)高于化疗组(59.52%)(P<0.05)，并且，治疗期间，联合组的不良反应低于化疗组，总体生存率为81.0%(34/42)，高于化疗组的59.50%(25/42)(P<0.05)。Yardley等利用帕尼单抗联合吉西他滨和卡铂对mTNBC患者进行联合用药，71例患者接受治疗后，在中位随访时间为11个月时，中位PFS为4.4个月，客观反应率为42%(1个完全反应，29个部分反应)。
1.2.4雄激素受体(AR)拮抗剂
AR是一种核类固醇激素受体，它可以刺激或抑制细胞增殖和凋亡。在TNBC患者中AR表达率为10%-50%，且AR对TNBC细胞具有增殖作用。常见的AR拮抗剂有比卡鲁胺、恩杂鲁胺和Enobosarm(GTx-024)等。Traina等利用恩杂鲁胺对118例晚期AR阳性的TNBC患者进行用药治疗，其中78例患者为可评估亚组(IHC确定AR表达≥10%)，结果显示，第16周的CBR为25%，在可评估亚组中为33%，中位PFS为2.9个月，可评估亚组为3.3个月。中位OS为12.7个月，在可评估亚组中为17.6个月，说明该药具有临床活性，对晚期AR阳性TNBC患者具有良好的耐受性。Yuan等利用Enobosarm和帕博利珠单抗对AR阳性的mTNBC患者进行联合用药，共16例患者，其中1个完全反应、1个部分反应、2个病情稳定以及14个进行性疾病。中位随访时间为24.9个月，PFS为2.6个月，OS为25.5个月。
值得注意的是，是否可将AR作为预后指标存在较大争议，近来有研究表明，将AR作为预后指标与多种因素相关，例如TNBC分子亚型(尤其是非LAR亚型)的比例，以及AR生物学的其他隐性修饰因子等。
1.2.5抗人滋养层细胞表面抗原2(Trop-2)的抗体偶联药物
Trop-2是一种跨膜糖蛋白，它与肿瘤细胞的生长、增殖、转移以及锚定非依赖性生长有密切关联。作为治疗靶点，Trop-2的组织表达局限性使得治疗的毒性降低，这是其作为治疗靶点的优势。相对于其他非TNBC的乳腺细胞来说，Trop-2在TNBC细胞中高表达。Sacituzumab Govitecan-hziy，是首个FDA批准的用于治疗已接受≥2种疗法的mTNBC的抗Trop-2的抗体偶联药物，由DNA topoisomerase I抑制剂SN-38(伊立替康盐酸盐)与人源化抗Trop-2单克隆抗体hRS7 IgG1κ偶联而成，可使肿瘤细胞DNA断裂，抑制DNA合成。Stirrups将该药用于108例mTNBC患者，在中位随访时间为9.7个月，患者ORR为33.3%，中位缓解持续时间为7.7个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为13个月，临床收益率(客观缓解+疾病稳定率)为45.4%。
除了上述靶向治疗药物外，还有周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，常用的有阿贝西利、曲拉西利、Dinaciclib等；PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂，常用的有Taselisib、BKM120、Ipatasertib以及依维莫司等；CHK1抑制剂(LY2880070)和WEE1抑制剂(AZD1775)等，在治疗TNBC上，这些药物大部分还处于临床试验的第二阶段。
1.3免疫治疗药物
正常情况下，在肿瘤发生早期，免疫系统在识别外来抗原后，激活细胞毒性T细胞，T细胞可识别肿瘤抗原并杀死肿瘤细胞。当细胞程序性死亡受体-1(PD-1)与细胞程序性死亡配体-1(PD-L1)结合，可使肿瘤细胞逃脱T细胞介导的免疫监视发生免疫逃逸，通过免疫检查点抑制剂阻断PD-L1和PD-1相互作用可重新激活肿瘤浸润淋巴细胞。在TNBC患者中约20%的TNBC表达PD-L1，并且PD-L1基因在TNBC中的表达明显高于非TNBC(P<0.001)。目前可用治疗TNBC的免疫检查点抑制剂有帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗以及阿维单抗等。
对于不可切除、局部晚期、转移性且PD-L1阳性的TNBC患者，FDA批准的首个免疫：阿替利珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇(Nab-紫杉醇)联合用药。IMpassion130研究表明，阿替利珠单抗与Nab-紫杉醇联用组PD-L1阳性患者的中位OS为25个月，中位PFS为7.5个月，而安慰剂+Nab-紫杉醇组的中位OS为15.5个月，中位PSF为5.0个月。IMpassion031研究表明，在早期TNBC患者中，无论PD-L1状态如何，阿替利珠单抗与化疗药物联合疗法的均可提高pCR率，且该疗法具有安全性。
帕博利珠单抗是2020年FDA批准适用于不可切除的局部复发性或转移性TNBC患者的新免疫治疗药物。KEYNOTE-012、KEYNOTE-086、KEYNOTE-119研究表明帕博利珠单抗单药在治疗已接受≥1种疗法的mTNBC患者时，具有明显的抗肿瘤活性和可控的安全性。在KEYNOTE-355研究中，对于未接受过治疗的局部复发性不可手术或mTNBC患者，探究帕博利珠单抗联用化学疗法的临床疗效，结果显示，与安慰剂+化疗组相比，联用组显著降低了患者疾病进展时间和死亡风险，延长了PFS时间，进一步支持帕博利珠单抗+化疗联合用药可作为mTNBC患者的一线用药。
1.4中药、中成药
大部分化疗药物的不良反应都很大，利用中药辅助治疗，可以降低化疗药物的不良反应发生率，促进机体康复。目前可用于治疗TNBC的中成药主要有槐耳颗粒、复方红豆杉胶囊。张朦等探究了槐耳颗粒对晚期TNBC患者的疗效，30例晚期TNBC患者仅接受化疗为化疗组，30例晚期TNBC患者在化疗组基础上增加口服槐耳颗粒为联用组，经过2周的化疗后，联用组的DCR和ORR均高于化疗组(P<0.05)。
肖锡岗探究了复方红豆杉胶囊对II-III期TNBC患者的疗效，化疗组40例患者进行常规化疗，联用组41例患者在化疗的基础上联合口服复方红豆杉胶囊，连续观察5年，联用组总有效率为92.68%，明显高于化疗组的72.50%。王鹏飞在联用复方红豆杉胶囊的同时还联用了复方斑蝥胶囊对60例TNBC患者也进行了相似的对比试验，随访5年，联用组的ORR为66.67%，高于化疗组的36.67%(P<0.05)，复发转移率6.67%及不良反应总发生率仅为16.67%，远低于化疗组的26.67%，40.00%(P<0.05)。
除了中成药，还有部分中药复方也对预防术后复发和转移具有积极作用。罗楚凡等将蒌慈散结方(基础方：瓜蒌皮、山慈菇、猫爪草、蒲公英、生牡蛎、玫瑰花、红花、生黄芪、淫羊藿、升麻、生甘草)用于防治TNBC复发转移，将124例接受术后完成放化疗的TNBC患者是否接受蒌慈散结方随机分为结方组和对照组各62例。中位随访时间为46个月，结方组复发转移率为14.5%，低于对照组的复发转移率58.1%(P<0.01)，无病生存率(85.48%)及总生存率(98.31%)均优于对照组的37.66%，90.05%(P<0.01)。张轩绮和宋小青等的研究表明，柴胡疏肝散加减方(基础方：柴胡、川芎、白英、云芝、陈皮、枳壳、芍药、白花蛇舌草)能有效提高术后TNBC患者总生存率、生存质量，降低致死率。除了上述中药复方，还有黄芪解毒汤加减方、温肾潜阳汤加减方等也发挥相似作用。
TNBC细胞由于其特殊性，目前尚无针对该肿瘤的具体治疗策略。当TNBC采用常规治疗方法进行治疗时，通常会导致全身性复发，因此目前临床上的用药策略常常为联合用药。
现阶段针对TNBC的常规化疗方案为新辅助疗法，有：AT(蒽环类药物+紫杉醇)、AC(蒽环类药物+环磷酰胺)、AC-T(蒽环类药物+环磷酰胺+紫杉醇)，近年发现铂类化学疗法[5]在局部晚期TNBC和mTNBC治疗中具有显著效果，铂类化疗药物也常被作为新辅助疗法的基础药物。大部分TNBC患者接受新辅助治疗时，容易产生耐药性，或者患者本身就对化疗药物具有耐药性，因此，结合个体差异，在化疗药物的基础上替换或增加靶向药物、免疫治疗药物会带来不错的效果。
当晚期TNBC患者对蒽环类药物+紫杉醇方案产生耐药性后，可静脉注射联用卡培他滨+伊沙匹隆进行化疗。对于早期或晚期、转移性且PD-L1阳性的TNBC患者，利用阿替利珠单抗+Nab-紫杉醇联合阿霉素+环磷酰胺或阿替利珠单抗+Nab-紫杉醇可显著延长患者的PFS，并具有可接受安全性。曲拉西利是一种细胞CDK4/6抑制剂，与吉西他滨+卡铂联用于治疗mTNBC患者，可显著提高患者的OS和PFS。
CDKs抑制剂Dinaciclib被用于增强TNBC患者对磷酸肌醇3激酶抑制剂Buparlisib或PARP抑制剂维利帕尼和奥拉帕尼的敏感性。艾立布林与依维莫司联合用药可用于治疗已用≥4种化疗法的mTNBC患者。当已接受≤2种化疗方案的mTNBC患者接受艾立布林与帕博利珠单抗联合用药治疗后，ORR得到改善，PFS、OS更长。口服AKT抑制剂Ipatasertib联合紫杉醇用于治疗局部晚期或mTNBC患者，相比于仅接受紫杉醇治疗的患者来说，前者的PFS更长。
早期TNBC患者对新辅助疗法都有一定的敏感性，但大部分患者在最初的5年中复发或发展为致命的转移性疾病的概率更大。其中耐药性和药物不良反应是治疗恶性肿瘤的重要瓶颈。
目前TNBC耐药性的产生机制有多种可能，包括：ABC转运蛋白介导的药物流出、肿瘤干细胞的存在(可由TGF-β通路的激活、Notch信号传导等介导产生)、缺氧(组织供氧不足)、避免细胞凋亡、微小RNA调控，以及一些复杂的信号通路介导调控等。这对于传统药物开发而言是难以逾越的障碍和挑战。
但是近年来随着基因组学、转录组学、蛋白质组学的发展，TNBC肿瘤细胞微环境逐渐清晰，越来越多的肿瘤标记物被发现，针对各个关键靶点开发抑制剂或激活剂将会成为新趋势，靶向治疗药物和免疫治疗药物将会成为TNBC治疗药物的开发方向。
其次，解决药物不良反应的更好办法是将药物直接靶向肿瘤部位，纳米技术近几年在肿瘤治疗上发挥了关键作用，根据TNBC肿瘤的生物标志物，将对应的配体附着在包裹药物的纳米颗粒，进入体内后直接与肿瘤过表达的受体结合，达到杀伤肿瘤细胞的效果，目前已经批准了部分用于治疗TNBC患者的纳米药物，例如：脂质体阿霉素、Nab-紫杉醇、聚乙二醇天冬酰胺酶等，除此之外siRNA，miRNA以及适体的研究也有助于TNBC的治疗。
同时，TNBC具有6种不同的分子亚型，这些问题给TNBC治疗也带来了很大的挑战，因此对TNBC的治疗采用常规新辅助疗法以外，联合用药策略以及开发更多先进疗法是必不可少的。
TNBC是一种高度侵袭性和异质性的乳腺癌亚型，它所带来的临床挑战仍然是一大问题，除了上述药物外，还有很多药物也在进行相关临床试验，随着免疫学、分子生物学、计算机科学以及纳米技术的发展，未来将会实现TNBC患者的个性化用药策略，解决TNBC难治疗的难题。
整理自：中国现代应用药学 2022 年 6 月第 39 卷第 11 期
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