全球最大样本乳腺癌曲帕新辅助治疗真实世界研究

壁报编号：P1-11-18

研究名称：The efficacy and safety of trastuzumab and pertuzumab in combination with different chemotherapy regimens for neoadjuvant treatment of HER2 posotive breast cancer: a multi center real world study in China

公布时间：2022年12月6日

研究背景

　　帕妥珠单抗可以特异性识别并结合HER2受体胞外段II结构域，阻断HER2异源二聚体的形成，尤其HER2与HER3异源二聚体，联合曲妥珠单抗可以全面阻断HER2信号通路，协同抑制肿瘤生长^[1,2]。此外，帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗可以叠加抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，进一步加强抗肿瘤免疫杀伤^[3]。

　　2012年《柳叶刀》肿瘤学分册首次发表二期临床NeoSphere研究结果^[4]，证实多西他赛＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗进行双重抗HER2新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌、局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌，可以进一步提高新辅助治疗的病理完全缓解率，并且两种方案安全性（包括心脏安全性）相似，未发现新的安全问题。根据NeoSphere研究结果证实曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗能带来病理完全缓解的显著获益，CLEOPATRA研究结果证实曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗能显著延长晚期乳腺癌患者的总生存，以及两药联合的安全性和当时正在进行的确证研究APHINITY，2013年美国食品药品管理局加速批准帕妥珠单抗的新辅助治疗适应症，使其成为第一个因为病理完全缓解结果而获批乳腺癌新辅助治疗适应症的药物。2016年《柳叶刀》肿瘤学分册再次发表NeoSphere研究长期疗效数据^[5]，无事件生存、无病生存都显示出曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛治疗组优于曲妥珠单抗＋多西他赛治疗组。

　　不过，NeoSphere研究亚洲人群仅占23%，为进一步探索曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋多西他赛对亚洲人群尤其中国人群的疗效和安全性，2015年由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头启动三期临床PEONY研究，2018年首次在圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）公布疗效和安全性，2020年3月《美国医学会杂志》肿瘤学分册正式发表该研究主要终点和安全性结果^[6]。2022年SABCS更新PEONY研究长期疗效和安全数据。疗效数据显示，曲妥珠单抗±帕妥珠单抗相比，3年、5年无事件生存率为88.9%比79.7%（P=0.043）、84.8%比73.7%（0.027），3年、5年无病生存率为90.1%比81.1%、86.0%比75.0%，安全数据显示曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗组的不良反应可控可管理，PEONY研究通过随机对照研究提供了曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗从新辅助治疗到辅助治疗HER2阳性乳腺癌亚洲患者的充分证据。同时，2022年SABCS，陆军军医大学附属西南医院齐晓伟教授代表研究团队（详细名单见文末）报告了曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗联合化疗新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌的中国多中心大样本真实世界研究^[7]，为曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗新辅助治疗中国人群提供了更多真实世界数据。

研究方案

　　该多中心回顾研究对2019～2021年13个中心接受曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗联合不同化疗方案（包括紫杉类、环磷酰胺、蒽环类）早期乳腺癌患者数据进行回顾分析。主要终点为总体（乳房＋淋巴结）病理学完全缓解（ypT0/is ypN0）。

图1、研究方案

研究结果

　　共纳入495例接受曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗联合新辅助化疗的HER2阳性早期乳腺癌患者，其中303例（61.2%）接受多西他赛＋卡铂＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗、138例（27.9%）接受表柔比星＋环磷酰胺→多西他赛＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗、54例（10.9%）接受紫杉类＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗。其中178例（36%）激素受体阳性、317例（64%）激素受体阴性。

　　总体病理学完全缓解率：全部患者为62.6%（95%置信区间：58.2%～66.9%），激素受体阴性患者显著高于激素受体阳性患者（70%比49.4%，P<0.001），不同化疗方案之间无统计学差异 （多西他赛＋卡铂＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗61.1%，表柔比星＋环磷酰胺→多西他赛＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗63.8%，紫杉类＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗68.5%，P=0.55）。最常见的不良事件包括贫血（48.3%）、射血分数降低（36.5%）、白细胞计数降低（27.3%）、发热性中性粒细胞减少（16.4%）、血小板计数降低（13.3%）等，未发生致死毒性。

图2、不同激素受体状态和化疗方案的病理完全缓解率

研究结论

　　该多中心真实世界研究数据显示，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合不同化疗方案新辅助治疗中国HER2阳性早期乳腺癌患者的总体病理完全缓解率令人满意，且不良事件可耐受，安全性好。该研究从真实世界角度验证了PEONY研究曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗双重抗HER2新辅助治疗对中国人群的卓越疗效和安全性。

研究总结

　　基于NeoSphere和PEONY研究的结果，曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗于2019年在中国大陆获批用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者的新辅助治疗。对于早期乳腺癌患者来说，患者拥有较大的治愈机会，临床医生需要把握住这有且只有一次的治愈机会，因此对于乳腺癌新辅助治疗既要兼顾短期的病理完全缓解获益又要兼顾长期的生存获益。多项循证医学证据显示曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗联合化疗新辅助治疗方案是目前唯一有长期生存获益验证的方案，目前国内外各大指南，专家共识均将曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗联合化疗方案作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的优选推荐。

　　随着曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗在临床实践中的应用以及逐年来多项的新辅助随机对照研究的数据公布，随机对照研究给予我们丰富的证据链支持曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗新辅助治疗，但是随机对照研究的试验对象以理想人群为主，拥有严格的入组标准，是严格控制环境下产生的预期效果，结论不一定能够完全外推至真实世界全部人群。在真实世界中，曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗新辅助治疗的疗效和安全性如何，如何配伍最佳的化疗方案以及如何选择合适的周期数也是临床医生越来越关心的问题。真实世界研究是随机对照研究在真实世界中很好的延续和补充，一方面检验了随机对照的疗效和安全性，另一方面还可以评估某治疗方案对随机对照入组标准以外患者的治疗价值，缩小临床试验与临床决策证据间的差距。由陆军军医大学附属西南医院齐晓伟教授牵头的曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗联合化疗新辅助治疗中国多中心真实世界研究，作为目前全球最大样本曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗新辅助真实世界研究，很好地验证了曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗新辅助治疗对中国人群的疗效和安全性，该研究数据也与PEONY研究互为补充，形成更为严谨的数据链，支持曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗新辅助治疗方案在中国人群中的应用。

参考文献

1. Scaltriti M, et al. Lapatinib, a HER2 tyrosine kinase inhibitor, induces stabilization and accumulation of HER2 and potentiates trastuzumab-dependent cell cytotoxicity. Oncogene. 2009;28(6):8803-814.

2. Zhou Z, et al. Oncogene and cancer: from bench to clinic. InTech; 2013. Chapter.
3. Scheuer W, et al. Cancer Res. 2009;69(24):9330-6.
4. Gianni L,et al. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32.
5. Gianni L,et al. Lancet Oncol. 2016;17(6):791-800.
6. Shao Z, et al. Cancer Res. 2023;83(4 Suppl):PD18-03.
7. Qi X, et al. Cancer Res. 2023;83(4 Suppl):P1-11-18.

主要参研专家名单

• 姜军、张毅、齐晓伟（陆军军医大学附属西南医院）

• 王永胜、邱鹏飞（山东省肿瘤医院）
• 胡泓（深圳市人民医院）
• 聂建云、陈文林（云南省肿瘤医院）
• 徐琰（陆军特色医学中心大坪医院）
• 王晓春（河北大学附属医院）
• 刘蜀（贵州医科大学附属医院）
• 方延曼（贵阳市妇幼保健院）
• 李涛浪（遵义医科大学附属医院）
• 明佳（重庆医科大学第二附属医院）
• 周四海（重庆医科大学附属永川医院）
• 张帆、柴凡（重庆市人民医院）
• 梁越洋（重庆医科大学第三附属医院）
• 范原铭（重庆市长寿区人民医院）
• 王梦远（重庆市三峡中心医院）

作者简介

2021版CBCS指南与规范完整版