乳腺癌是女性第一大癌，约占所有女性癌症的三分之一。世界卫生组织数据显示，2020年全球有230万名女性被诊断乳腺癌，68.5万人死于乳腺癌。其中，HR阳性/HER2阴性乳腺癌是最常见亚型，占所有乳腺癌的65%-70%。仅3％-6％患者初诊时已有远处转移，但10％-30％的早期乳腺癌患者会出现全身性复发。
近期，发表在美国癌症协会（ACS）期刊CA：A Cancer Journal for Clinicians上的重磅综述，全面探讨了HR+/HER2-乳腺癌的病理和分子特征以及内分泌抵抗机制，总结了早期和转移性HR+/HER2-乳腺癌目前和新兴的治疗方法，包括内分泌疗法（ET）、靶向治疗、化疗、抗体药物偶联物（ADC）和免疫疗法[1]。让我们站在“巨人”的肩膀上，数今朝，望未来。
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综述首页截图
01
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HR阳性/HER2阴性乳腺癌
的特征及内分泌耐药机制
在HR+/HER2-乳腺癌中，雌激素可结合ER以促进肿瘤细胞的生长和增殖。因此，降低雌激素刺激癌细胞增长和促进癌细胞存活的能力至关重要。
内分泌治疗策略包括减少雌激素产生、调节ER信号传导，和/或拮抗和降解ER本身（图1）。尽管大多数患者最初使用ET疗效良好，但随着时间的推移，恶性细胞获得新的突变和基因表达改变，发展出内分泌耐药。
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图1. 目前可用于HR+/ HER2-乳腺癌的内分泌治疗和靶向治疗联合内分泌治疗
ET耐药包括原发性、获得性2种。原发性耐药存在于治疗前，这些患者对一线ET无效。相反，其他肿瘤可能最初对ET有反应，但后来因获得性耐药而缺乏反应。此外，最初呈HR阳性的癌症可能会失去ER或PR表达，在癌症复发时进行活检以确认乳腺癌组织学和受体状态以指导治疗方案非常重要。
02
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早期HR阳性/HER2
阴性乳腺癌的治疗
早期乳腺癌指乳腺癌累及乳房和区域淋巴结，包括腋窝淋巴结、锁骨上淋巴结和乳腺内淋巴结，且无远处部位累及；使用考虑肿瘤大小和腋窝淋巴结受累程度的分期系统进一步定义（分为I、II和III期）。早期乳腺癌治疗采用多模式，包括手术、放疗和全身治疗等综合治疗，目标是治愈，并降低未来复发的风险。
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图2.基于现有数据的HR+ / HER2-早期乳腺癌的一般治疗方法
他莫昔芬是一种选择性ER调节剂（SERM），早期研究已表明，他莫昔芬辅助治疗可显著减少乳腺癌复发和死亡，特别是对于服用5年的患者。需注意的是，他莫昔芬可对子宫上皮产生雌激素效应，长期使用会增加子宫内膜癌的风险，因此，接受他莫昔芬治疗的患者应每年接受一次妇科检查。此外，他莫昔芬还会增加血栓栓塞风险，因此应避免在具有静脉血栓栓塞风险因素的患者中使用。AI通过抑制芳香酶抑制肾上腺合成的雄烯二酮向雌二醇的外周转化，从而具有抗雌激素活性。目前临床常见的AI为三代AI，包括非甾体类药物阿那曲唑、来曲唑，以及甾体化合物依西美坦。值得注意的是，AIs无法充分抑制卵巢中的雌二醇合成，因此不能单独用于绝经前妇女，但可与OFS联合使用。在副作用方面，AI可引起关节痛、骨质疏松症风险增加、潮热、阴道干燥、皮肤干燥和情绪障碍。关节痛可通过增加活动/锻炼、针灸和必要的非甾体消炎药来控制。AIs患者应常规行骨密度扫描，必要时使用骨强化药物。由于HR+乳腺癌更可能出现晚期复发，多项研究聚焦ET的最佳顺序和持续时间；此外，研究人员也在积极开发各种预后预测指数，以帮助确定哪些患者将受益于延长ET。总的来说，推荐对复发风险较高的患者（例如有高风险特征的N0-N1或N2阳性乳腺癌）延长ET，但治疗持续时间应平衡患者特征、合并症、偏好和生活质量。辅助化疗可大幅降低一些临床和/或基因组学高危的HR+/HER2-早期乳腺癌患者的复发和死亡风险。早期乳腺癌试验学家协作组（EBCTCG）进行的123项随机试验的荟萃分析表明，与无化疗相比，使用蒽环类药物、紫杉醇和烷基化剂的化疗方案可将10年乳腺癌死亡率降低33％。在乳腺癌转移情况下，CDK4/6抑制剂联用AI已被证实可改善PFS。因此，有假设认为这些药物可降低高危早期HR+/HER2-乳腺癌患者的复发风险。已有多项研究评估了CDK4/6抑制剂在新辅助治疗中的使用。而对于胚系BRCA1或BRCA2突变的个体，研究人员则探索了添加辅助PARP抑制剂的作用。对于添加骨调节药物，如双磷酸盐和抗Rank配体剂地诺单抗能否降低HR+/HER2-早期乳腺癌患者的复发风险也备受关注。基于目前数据，NCCN指南指出，对于患有高危、淋巴结阴性或淋巴结阳性肿瘤的绝经后患者（自然或诱导的），应考虑在3-5年内使用辅助双膦酸盐治疗，以降低远处转移风险。在早期乳腺癌中，治疗可在术前（新辅助）或术后（辅助）进行。对于早期HR+/HER2-乳腺癌，辅助治疗与新辅助治疗的DFS或OS似乎没有差异。然而，新辅助治疗提供了评估治疗反应并按需调整治疗的能力，提供了预后信息，并且为部分患者提供了保乳手术的机会。多项研究证明，在新辅助研究中，pCR率和残留癌症负担都是DFS和OS的预后因素。对于绝经前的早期乳腺癌患者，如果有未来生育的意愿，应该转诊至生殖内分泌学家，讨论卵子冻存问题，特别是在接受化疗前或需要长期ET时。POSITIVE试验评估了已接受18-30个月ET且有生育意愿的I-III期乳腺癌的绝经前女性，暂停ET尝试怀孕的预后。结果显示，497名女性中有368名（74%）怀孕，无病生存期（DFS）无显著差异。这项研究证实，暂停ET以备孕似乎是安全的。目前，对这一人群的随访仍然很短，且相对较少患者为III期乳腺癌，因此临床决策仍应当根据每个患者的个体风险进行抉择。局部晚期、不可切除/转移、
HR阳性/HER2阴性乳腺癌的治疗
转移性HR+/ HER2-乳腺癌的治疗目的为尽量延长患者生存期。ET+CDK4/6抑制剂是目前HR+/ HER2-MBC的首选一线治疗，其次是其他ET和靶向药物。一旦ET和靶向治疗方案用尽，就使用化疗和 ADC。图3基于当前可用数据的HR+/ HER2-MBC的一般治疗方法联合CDK4/6抑制剂的AI是治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌的标准一线治疗。几项重要研究比较了HR+/HER2-转移性乳腺癌患者使用AI和他莫昔芬的疗效，总的来说结果表明与他莫昔芬相比，AI在治疗HR+/HER2-MBC上疗效更好。在一些AI之间的头对头比较小规模研究中，数据表明它们疗效相当。氟维司群是一种选择性雌激素受体降解剂（SERD），能增加ER的降解并抑制其核摄取。III期FALCON研究显示，对于ET的HR+转移性乳腺癌患者，氟维司群组的中位PFS明显优于阿那曲唑组，最常见AE为关节痛。除了单药氟维司群，还有研究评价氟维司群联合AI的疗效。但目前数据显示，不推荐氟维司特联用AI治疗。目前，他莫昔芬、AI和氟维司坦是唯一获批治疗MBC的内分泌药物，但目前正在研究几种新型ET药物，目的是提高疗效并降低药物毒性。这些药物包括口服SERD、新型SERM、SERM/SERD杂合物、完全ER拮抗剂（CERAN）、选择性ER共价拮抗剂（SERCA）和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）药物。目前，至少有10种口服SERD正在研发中，几项试验已显示出令人鼓舞的结果。CDK4/6抑制剂的开发和获批改变了HR+/HER2-转移性乳腺癌的治疗格局。目前，FDA批准了三种选择性CDK4/6抑制剂，包括哌柏西利，瑞博西利和阿贝西利，用于治疗HR+转移性乳腺癌。这些药物与ET联用，已被证明改善PFS和OS。- PI3K抑制剂/ AKT 抑制剂/ mTOR抑制剂
PI3K/AKT/ mTOR信号通路调节重要的细胞功能，如生长、增殖、分化、蛋白质合成的翻译调控、葡萄糖代谢、细胞迁移、血管生成和存活等，是肿瘤发生的关键机制。据报道，该信号通路的激活在内分泌耐药中发挥作用，因此对该通路作为潜在治疗靶点进行了研究。例如依维莫司，一种口服mTOR抑制剂，基于BOLERO-2试验已被批准与依西美坦联合用于HR+MBC患者。临床前研究表明，靶向PI3K联合CDK4/6抑制剂和ET可克服对CDK4/6抑制剂的获得性耐药。大约5%的乳腺癌患者携带gBRCA1/2致病突变。FDA已批准了两种PARP抑制剂——奥拉帕尼和他拉唑帕尼用于治疗致病或疑似致病、gBRCA突变、HER2-MBC患者。PARP抑制剂也正被研究联用其他治疗方法治疗转移性肿瘤。研究表明，抗血管生成药物、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂与ET耐药相关，或成为新治疗选择的突破点。在正常乳腺组织中，雄激素抑制细胞增殖。约70%-95%的乳腺癌雄激素受体（AR）阳性，而AR激动剂已被证明能抑制肿瘤生长。Enobosarm是一种非甾体选择性AR激动剂，已被FDA授予快速通道指定用于治疗 AR +/ HR+/HER2- MBC 患者。从历史上看，对于内脏转移患者，化疗有时在 ET 和 CDK4/6 抑制剂之前进行。RIGHT Choice试验表明，对于大多数HR+/HER2-疾病患者，即使已有内脏转移也应使用瑞博西利+ET代替化疗。一旦患者用尽所有ET和靶向治疗方案会选择使用化疗。联合化疗方案可能具有较高的RR，通常也具有更高的毒性，因此序贯单药治疗方案通常是首选。各种化疗药物用于治疗MBC，包括蒽环类药物、紫杉烷、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、艾日布林、伊沙匹隆以及用于胚系BRCA1或BRCA2突变患者的铂类药物。在临床实践中，这些药物的最佳排序尚不清楚。毒性和患者偏好是决定化疗药物的重要因素。联合化疗方案则适用于临床进展迅速或需要快速症状和/或疾病控制的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者。HR+/HER2-MBC的另一种治疗策略是使用ADC，这是HR+/HER2-乳腺癌研究和临床实践中快速发展的领域。ADC由细胞毒性小分子和单克隆抗体以有效载荷相连组成，将小分子的特异性与细胞毒性剂的效力相结合，旨在将小分子优先递送至恶性细胞。德喜曲妥珠单抗（T-DXd；DS-8201）是一种针对HER2的ADC,基于DESTINY-Breast04研究，T-DXd于2022年8月获得FDA批准，用于治疗不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者。戈沙妥珠单抗为一种针对人滋养细胞表面抗原2 （Trop-2）的ADC，基于III期TROPiCS-02研究，FDA已批准其用于治疗曾接受过内分泌疗法与额外至少2线系统性治疗的HR+/HER2-不可切除或转移性乳腺癌。与此同时， NCCN指南也将戈沙妥珠单抗推荐为转移性HR+/HER2-转移性乳腺癌的1类首选治疗方法。还有其他ADC正在早期临床试验中评估，并表现出令人兴奋的潜力。例如，1期TROPION-PanTumor-01研究评估了datopotamab deruxtecan在一到两线化疗后进展、ET进展或不适合ET的HR+/HER2-MBC患者中的安全性和有效性。未来的工作需要确定这些ADC对HR+/HER2-MBC患者的疗效和用药顺序。免疫检查点抑制剂（ICI）已经彻底改变了许多癌症类型的癌症治疗。在乳腺癌中，迄今为止，ICI在三阴性乳腺癌（TNBC）中最有效。在HR+/HER2-MBC中，评估ICI作为单药治疗的首批试验显示出适度的RR。鉴于 ICI 单药治疗HR+MBC 的低 RR，最近更多研究评估了ICI与其他治疗方式的联合，包括PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂和放射治疗（RT）。但迄今为止，并未有FDA批准的用于治疗HR+/HER2-MBC的ICI药物。目前，探索免疫联合其他治疗方案、筛选优势人群的生物标志物是值得探索的方向。一线治疗推荐使用ET+CDK4/6抑制剂，除非疾病进展迅速或内脏危象时应以化疗为首选治疗。通常，建议将 ET 方案也用作二线和三线选择，因为 ET 通常比化疗选择耐受性更好。对于ET进展后PIK3CA突变患者，阿培利司和氟维司群联合治疗是首选的二线治疗方案。对于紫杉烷类药物经治和蒽环类药物经治且具有种系 BRCA1/2 突变的患者，奥拉帕利和他拉唑帕利是 CDK4/6 抑制剂进展后的首选治疗方案。在用尽 ET 和靶向治疗方案后，先行单药化疗，然后是 ADC，再是其他单药和联合化疗方案。患者的偏好、对先前治疗的反应、肿瘤生物学和突变以及毒性特征都应该被考虑在内，以帮助确定每个患者的理想治疗顺序。总结
HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，尽管目前的治疗策略有效，但治疗耐药性仍然是一个挑战，转移性HR+/HER2-乳腺癌仍无法治愈。将靶向治疗联用ET可能会特强疗效并延缓内分泌耐药，是有前景的治疗策略。最近，ADC为已接受过大量治疗HR+/ HER2-转移性乳腺癌患者带来希望。需要进一步的研究来阐明哪些治疗策略在转移情况下最有效，这些疗法的最有效顺序，治疗耐药的机制，以及联合治疗可否提高疗效，以改善HR+/HER2-MBC患者的结局。参考文献：
Huppert LA, Gumusay O, Idossa D, Rugo HS. Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer. CA Cancer J Clin. 2023 Mar 20. doi: 10.3322/caac.21777. Epub ahead of print. PMID: 36939293.
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