【大咖说】绝经前晚期乳腺癌的发病率渐增[1]，但是绝经前HR 晚期乳腺癌的治疗在很多临床研究中却常常被忽视。对于这部分患者的治疗策略主要是基于绝经后患者的研究数据，使用含卵巢功能抑制（OFS）的内分泌治疗方案[2-3]。近年来，绝经后HR /HER2-晚期乳腺癌的治疗模式有了较大改变，靶向治疗药物尤其是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已被证实可以显著改善疗效，延缓内分泌耐药的发生。而对于绝经前HR 的晚期乳腺癌患者，也亟需专门的研究来探讨这些年轻患者的治疗模式。在今年的ASCO大会上，针对于绝经前HR 的晚期乳腺癌患者，我们很高兴看到两项重磅研究数据的公布，MONALEESA-7的OS数据和来自韩国的KCSG-BR 15-10研究，为此类患者的治疗提供了新的思路。尤其是KCSG-BR 15-10研究为HR 晚期乳腺癌内分泌治疗优先再添力证！也为绝经前HR 晚期乳腺癌患者带来新希望！
Young-PEARL（KCSG-BR 15-10）：palbociclib联合GnRHa及依西美坦对比卡培他滨在绝经前激素受体阳性转移性乳腺癌患者的随机Ⅱ期研究
背景
HR /HER2-的转移性乳腺癌（MBC）绝经前和绝经后妇女的临床指南首选内分泌治疗。然而在现实的临床实践中，由于内分泌耐药和/或医生担心恶性肿瘤进展迅速和年龄较轻与预后较差有关，大量患者在早期接受了化疗。就化疗方案而言，卡培他滨似乎是最受欢迎的选择之一。
目的
评估palbociclib联合GnRHa及依西美坦与卡培他滨治疗绝经前HR阳性MBC患者的安全性和临床抗肿瘤疗效。
方法
本研究为韩国癌症研究组的前瞻性、双臂、随机、多中心、开放标签Ⅱ期研究。患者允许既往行1线MBC化疗。新发转移患者应在入组前用他莫昔芬治疗。患者被随机分为化疗(卡培他滨1250mg/m2 1天2次，d1~14，每3周)或联合内分泌治疗(依西美坦25mg，28天；palbociclib 125mg,21天；GnRHa每4周)。主要终点为研究者评估的无进展生存(PFS)。
结果
2016—2018年14个中心纳入189例患者，184例患者随机分为化疗组(92例) 和内分泌组(92例) 。中位年龄为44岁(28~58岁) 。新发MBC在两组均有发现 (30%) 。中位随访14个月，中位PFS: 内分泌加palbociclib优于卡培他滨 [20.1个月 vs 14.4个月，P=0.0469; HR=0.659(0.437~0.994), P=0.0469] 。Ⅲ级以上血液学毒性反应在palbociclib组较卡培他滨组更为常见(60.9% vs 19.2%，P<0.0001) 。腹泻(11% vs 38%) 和手足综合征(1% vs 76%) 在卡培他滨组更为常见。
palbociclib联合GnRHa及依西美坦治疗绝经前ER阳性MBC患者，PFS较卡培他滨有明显改善。
河北医科大学第四医院暨河北省肿瘤医院副院长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会河北省乳腺癌专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常务委员
中华医学会河北省外科分会常务委员
《中华乳腺病杂志》《中华外科杂志》《中国肿瘤临床》编委，《中华全科医师杂志》通讯编委
从事普通外科、肿瘤外科和乳腺外科的工作，2005—2006年在美国德克萨斯大学 M.D Anderson Cancer Center 学习，现为全国重点专科——河北医科大学第四医院外科的学术带头人
晚期乳腺癌我们的治疗目标是延长生存时间和保证生活质量。对于HR /HER2-的晚期乳腺癌患者，ABC4指南强烈推荐内分泌治疗应该是首选，即便存在内脏转移，除非有内脏危象或内分泌耐药的可能[4]。2016年荷兰马斯特里赫特大学医学中心一项真实世界的数据也证明，HR /HER2-的晚期乳腺癌患者，起始内分泌治疗优于起始化疗，mPFS分别为13.3个月vs 5.3个月（P＜0.0001），mOS分别为36.9个月 月vs 16.1个月（P＜0.0001）[5]。对于接受起始内分泌治疗的患者，ABC4指南强烈推荐含OFS的治疗方案，无论是药物去势还是手术去势[4]。然而在临床实践中，由于内分泌耐药、对恶性肿瘤快速进展的担忧，以及担心年龄轻与预后较差有关，大量患者在早期接受了化疗。卡培他滨作为一个口服化疗药物，由于其有效性和较低的毒性也成为既往蒽环和紫衫类治疗失败后的I级推荐。
随着CDK4/6抑制剂在绝经后HR /HER2-晚期乳腺癌患者中被证明可以显著改善PFS，其在绝经前HR /HER2-晚期乳腺癌患者的应用也受到越来越多临床专家的关注。在PALOMA-3的绝经前亚组人群中，palbociclib联合氟维司群和戈舍瑞林可以显著改善既往内分泌治疗进展患者的PFS（9.5个月 vs 5.6个月，HR=0.50, 95%CI 0.29~0.87)[6]。 在MONALEESA-7研究中，ribociclib联合GnRHa和AI可以显著延长PFS（23.8个月vs 13个月，HR=0.55, 95%CI 0.44~0.69; P<0.0001)[7]。今年ASCO大会上公布的MONALEESA-7 OS的结果则显示ribociclib 戈舍瑞林 AI/TAM相较于戈舍瑞林 AI/TAM在绝经前HR /HER2-晚期乳腺癌患者中同样显著延长OS（未达到 vs 40.9个月，HR=0.712，P=0.00973）。而随着氟维司群在晚期内分泌治疗基石地位的建立，CDK4/6抑制剂 氟维司群 GnRHa相较于CDK4/6抑制剂 GnRHa AI是否可以取得进一步疗效的改善也值得思考。
KCSG-BR 15-10研究是第一个对比化疗和CDK4/6抑制剂联合GnRHa和AI治疗的研究，主要研究终点是研究者评估的PFS，次要研究终点包括疾病控制率（disease control rate， DCR），总生存、毒性反应、QoL和biomarkers。结果显示研究者评估的PFS palbociclib GnRHa AI组对比卡培他滨组分别为20.1个月 vs 14.4个月，在PFS的亚组分析中，各亚组显示出CDK4/6抑制剂 内分泌治疗更优的趋势，而在年龄＞35岁、既往没有接受过化疗以及没有内脏转移的患者中CDK4/6抑制剂 内分泌治疗具有更加显著的获益。在毒性反应方面，CDK4/6抑制剂 内分泌治疗的血液学毒性和非血液学毒性的发生率高于卡培他滨。KCSG-BR 15-10研究阳性结果可以为绝经前HR /HER2-晚期乳腺癌患者的治疗提供指导，但需要更大规模、前瞻性、Ⅲ期随机临床试验的验证。同时我们需要考虑原发性耐药和继发性耐药、内脏危象，肿瘤负荷等患者特征，针对绝经前HR /HER2-晚期乳腺癌患者选择个体化的治疗方案。
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