2023年6月2日-6月6日，肿瘤治疗领域最负盛名的学术会议ASCO（美国临床肿瘤学会）年会在美国芝加哥如期召开，本次年会依然群星闪耀，大咖云集，汇聚了全球最顶尖的肿瘤临床试验报告。作为今年ASCO年会乳腺癌治疗的重磅研究报告，NATALEE试验中期数据一经发布就引发巨大轰动。在ASCO年会现场， 诺华制药全球药物开发总裁兼首席医疗官 Shreeram Aradhye博士（PhD）以及公司执行副总裁兼肿瘤学和血液学开发负责人Jeff Legos博士(MD)接受了环球媒体（GMR）的采访，就NATALEE研究数据进行了深度解读和探讨，并展望了公司愿景。
恶性肿瘤发病率持续攀升，深耕研发挑战头号健康杀手
恶性肿瘤发病率已超过心脑血管疾病并跃居全球疾病死因首位，俨然成为了人类健康面临的最大挑战。虽然恶性肿瘤的治疗在短短几十年突飞猛进，但依然道阻且长，如何进一步延长早中期患者的无复发生存力求治愈，并尽可能延长晚期患者的生存时间，改善生活质量是每一位临床医师，科研人员以及药物研发企业永恒的使命和奋斗目标。
Shreeram Aradhye博士表示，肿瘤药物研制是诺华制药的重点聚焦板块，尤其是肺癌、乳腺癌、前列腺癌，以及血液恶性肿瘤的治疗药物。公司深耕科研，厚积薄发，拳头产品包括此次在ASCO年会上大放异彩的凯丽隆®（琥珀酸瑞波西利片），治疗前列腺癌的创新靶向放射配体疗法药物Pluvicto®（177Lu-PSMA-617）等。
目前乳腺癌治疗有诸多尚未被满足的临床需求。公司的CDK4/6 抑制剂瑞波西利，联合内分泌治疗（ET）能显著延长性激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌患者的总生存时间（OS），其联合方案是美国国家综合癌症网络（NCCN）指南针对HR+/HER2-转移性乳腺癌患者一线治疗的唯一的1类推荐。而此次我们进一步评估了瑞波西利用于早期HR+/HER2-乳腺癌患者联合辅助治疗带给患者的生存获益，因为大部分乳腺癌患者在确诊时为早期，但高达三分之一的II期患者和二分之一的III期患者在术后5年依然面临疾病复发风险。瑞波西利以其独特的作用机制以及NATALEE研究的确凿数据，为这部分数量庞大的乳腺癌患者进一步降低复发风险提供了更好的选择。
显著降低复发风险，早期乳腺癌辅助治疗再现曙光
Jeff Legos博士指出，NATALEE研究共纳入5101名具有复发风险的II期或III期乳腺癌患者，随机分组接受瑞波西利（400mg/d）+ET和ET治疗。该试验的主要终点是无侵袭性疾病生存期(iDFS)，关键次要终点包括安全性，患者生活质量以及总生存时间（OS）。结果表明， Kaplan-Meier 曲线第 12 个月就开始出现分离。两组iDFS风险比为 0.75，P 值为 0.0014,瑞波西利联合治疗组显示出了显著的生存优势。值得注意是，无论患者疾病分期、淋巴结转移情况如何，既往是否接受或化疗以及是否绝经，联合治疗组始终具有更明显的生存获益，各亚组表现出了高度的一致性。
此外，各亚组接受联合治疗的患者在关键次要终点也表现出了显著优势以及高度一致性，包括无远距离复发生存时间，联合治疗组降低了26%的远距离复发风险，而可以直接转化为OS获益，因为分析发现联合治疗组表现出了总体生存率提高的趋势。
400mg/d的瑞波西利安全性良好，患者耐受性高，但需要注意的是中性粒细胞增多症，三级以上发生率为44%，但绝大部分患者没有临床症状，无需停药和特殊治疗。此外，在NATALEE研究中，接受了联合治疗两到三年的患者，三级以上QT间期延长发生率为0.2%，三级以上腹泻发生率为0.6%，该药绝大部分三级以上临床不良事件的发生率均低于1%。
场外连线热烈探讨，共话早期乳腺癌治疗新时代
Henriette（场外学者）电话提问：临床医师什么时候可以考虑给早期乳腺癌患者使用联合治疗？药物的整体安全性到底如何？
Jeff Legos博士：此次ASCO年会是NATALEE研究首次公开展示中期分析数据，因为药物监管等要求，目前距离该药全球广泛上市并被患者使用尚有一段时间。瑞波西利目前的停药率为19%，一半以上停药是肝脏酶学检查升高所致，但绝大部分患者均无症状，且短暂可逆，主要发生在治疗早期。整体安全性而言，如前所述，症状性不良事件，尤其是三级以上严重不良反应发生率非常低。
学者线上提问：作为全球领先的制药公司，诺华制药在肿瘤治疗药物研发领域的下一个目标是什么？
Shreeram Aradhye博士：肿瘤治疗未来依然是公司的重点关注领域。我们期待能密切配合相关监管机构，尽快推动瑞波西利治疗早期乳腺癌的临床应用，早日造福更多患者。此外，作为公司的另一明星药物，177Lu-PSMA-617被寄予厚望。作为首个治疗转移性前列腺的靶向放射配体疗法，177Lu-PSMA-617在临床试验中表现出了突破性疗效，有望开启恶性肿瘤靶向放射性同位素治疗新篇章。我们利用放射性化合物精确定位肿瘤，并在此过程完成治疗，这将带来肿瘤治疗的颠覆式革命。CAR-T治疗也是公司的另一关注热点，目前公司在着力研发更快捷高效的T细胞孵育平台，以期全程缩短T细胞的采集，生产以及回输的时间。本着以人为本，服务临床的宗旨和创新发展的理念，公司将积极推动多瘤种新型药物以及疗法的研发，我们也期待能看到更多的药物披荆斩棘，造福人间。
Jonathan（场外学者）电话提问：我查阅到的NATALEE 的数据表明该药物降低了约2个百分点的绝对风险，如果我没记错的话，几乎所有服用瑞波西利的患者在3 年后依然在继续治疗。请问你如何看待这些数据？
Jeff Legos博士：首先，三年的绝对风险降低值是3.3%。3.3%的绝对获益和25%的整体复发风险降低，对患者具有极其重要的临床意义。我们需要关注研究的整体风险比，因为这代表了所有患者的获益情况。而根据NCCN的指南，目前早期乳腺癌患者术后内分泌辅助治疗的时间可达5年。我们给患者计划的瑞波西利治疗时间是3年， 因为使用CDK4/6抑制剂的时间越长，肿瘤细胞越有可能进入不可逆的细胞周期停滞。
学者线上提问：请评价一下瑞波西利对于淋巴结转移阴性患者的使用数据？
Jeff Legos博士：NATALEE 研究主要是疗效分析，该研究纳入了II期，III期，淋巴结转移阴性和阳性的患者，但并没有单独针对这些亚组进行试验，这种模式被包括肿瘤治疗在内的任何临床研究广泛应用。我们应该强调的是整体效果的一致性。我们可以看到淋巴结转移阴性患者的风险比为0.63， 淋巴结转移阳性患者的风险比为0.77，这表明无论淋巴结转移与否，瑞波西利均能带来一致的临床获益。同时这也表明即使淋巴结转移阴性的患者，依然面临复发风险。
总结
乳腺癌已取代肺癌高居世界恶性肿瘤发病率首位，早中期乳腺癌患者通过手术，放化疗以及内分泌治疗等辅助治疗有望达到长期生存，但是大部分患者依然面临复发风险。瑞波西利作为新一代CDK4/6抑制剂，凭借MONALEESA研究对PFS和OS的双重改善已获国家药品监督管理局批准用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗。此次NATALEE研究在ASCO年会惊艳亮相，发布的数据表明瑞波西利显著改善了HR+/HER2-早期乳腺癌患者的iDFS，降低了复发风险，且安全性良好，这将极大改写HR+/HER2-早期患者乳腺癌治疗格局。
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