新见2020 |瞿晴教授：应用CDK4/6抑制剂进展后治疗选择

作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 瞿晴教授

由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组主办的《新见》栏目，聚焦学术前沿进展，梳理文献研究精粹，关注国际会议热点，意在拓宽科研探索的思路，传递乳腺肿瘤领域的灼见真知。

2020新见再次启航，第九期文献解读由上海交通大学医学院附属瑞金医院的瞿晴教授带来：应用CDK4/6抑制剂进展后治疗选择。

               

瞿晴 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院

肿瘤科副主任医师

中国女医师协会乳腺疾病研究中心青年委员

中国抗癌协会科普专业委员会青年委员

上海抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

上海抗癌协会乳腺癌专业青年委员会副主任委员

上海市抗癌协会疑难肿瘤专业委员会委员

JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委

长期致力于晚期乳腺肿瘤的综合治疗

文献解读

CDK4/6抑制剂是特异性针对CDK4/6的小分子靶向药物，能够阻断肿瘤细胞从G1期进入S期，从而抑制肿瘤细胞生长。PALOMA、MONARCH、MONALEESA等一系列临床研究均证实了不同的内分泌治疗药物联合CDK4/6抑制剂治疗的有效性，应用CDK4/6抑制剂可以显著延长激素受体（hormone receptor，HR）阳性HER2（human epidermal growth factor receptor-2）阴性晚期乳腺癌的无进展生存期（progression free survival，PFS），延缓内分泌耐药的产生，且能够改善患者的生活质量，已经成为了无内脏危象HR阳性晚期乳腺癌的国际推荐治疗方案，同时也是2020年CSCO指南的I级推荐治疗方案（图1）。目前，共有哌柏西利（palbociclib）、ribociclib、abemaciclib三个不同的CDK4/6抑制剂，其中哌柏西利是目前唯一在中国大陆地区已经上市的CDK4/6抑制剂。由于CDK4/6抑制剂疗效确切、毒副反应轻、耐受性良好，临床上越来越多的患者接受了内分泌联合CDK4/6抑制剂的联合治疗方案，也取得了相当好的治疗效果。

图1  2020年CSCO乳腺癌诊疗指南推荐

但晚期乳腺癌是不可治愈的一种慢性疾病，在经过一段时间治疗后，仍会出现疾病进展。对于内分泌联合CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择，国际上暂时还没有统一的治疗推荐。总体而言，可以分为继续选择内分泌治疗+/-靶向治疗，或者选用细胞毒药物进行化疗。

1.内分泌治疗+/-靶向治疗

1）联合PI3K抑制剂

PI3K是HR阳性晚期乳腺癌最常见的突变，约占35%~40%^[1]。SOLAR-1研究证实PIK3CA突变的患者，在氟维司群基础上联合PI3K抑制剂alpelisib可以将患者的PFS时间从5.7延长到11个月^[2]，也因此获得FDA的批准上市。但是SOLAR-1研究入组患者中接受过CDK4/6抑制剂治疗的只有不到10%，对CDK4/6抑制剂治疗进展的患者，alpelisib能否发挥同样的作用？今年ASCO上报道的BYLieve研究一定程度上回答了这个问题。该研究中的队列A是入组一线芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）联合CDK4/6抑制剂进展PIK3CA突变的患者，二线接受alpelisib联合氟维司群治疗，中位PFS时间为7.3个月，6个月疾病无进展患者比例为50.4%（图2）^[3]，而这一数字在SOLAR-1研究中为44.4%，提示一线接受CDK4/6抑制剂治疗可能并不影响后续PI3K抑制剂alpelisib的疗效。因此一线AI联合CDK4/6抑制剂进展的PIK3CA突变的患者可以考虑氟维司群内分泌治疗联合PI3K抑制剂。

图2 2020年ASCO报道BYLieve研究PFS结果

2）联合mTOR抑制剂

mTOR是PI3K下游重要的信号通路，BOLERO-2研究证实对于非甾体类AI进展的患者，在甾体类AI依西美坦基础上联合mTOR抑制剂依维莫司可以PFS时间从4.1个月延长至11.0个月^[4]。在CDK4/6抑制剂进展的患者中，同样也显示了依维莫司不错的治疗效果。2019年ASCO会议上报告的TRINITI临床研究入组了CDK4/6抑制剂进展后的患者，接受依西美坦、依维莫司和ribociclib三药联合治疗方案，24周时的临床获益率可达到41%（图3）^[5]。在临床实践中，内分泌治疗联合依维莫司也是临床医生会选用的治疗方案之一。一项来自于美国的真实世界研究显示，525名CDK4/6抑制剂进展的患者，大多数患者接受了内分泌治疗+/-靶向治疗，其中有14.4%的患者接受了依维莫司联合其他内分泌治疗（图4）^[6]。

图3 TRINITI研究1年PFS率结果

图4 美国真实世界研究对CDK4/6抑制剂进展后的治疗分析

3）保留CDK4/6抑制剂

也有一些临床研究正在探讨CDK4/6抑制剂的跨线使用是否可行，包括保留原来的或者换用其他的CDK4/6抑制剂。来自于哈佛医学院的一项研究提示58例既往接受过CDK4/6抑制剂哌柏西利或ribociclib的患者，疾病进展后，换用abemacilib单药或者联合内分泌治疗，中位的PFS时间为5.4个月（图5）^[7]。另外一项Ⅱ期临床研究（NCT03147287）头对头比较了AI联合CDK4/6抑制剂进展后接受氟维司群+/-哌柏西利的效果，目前也正在进行中。

图5 CDK4/6抑制剂进展后使用abemaciclib单药或联合内分泌治疗

4）联合其他靶向药物

CDK4/6抑制剂耐药是个复杂的过程，涉及多个不同机制，包括CDK2、CDK7的活化、FGFR1的突变等，因此目前也有一系列相应的临床研究正在进行，探索加用这些新型靶向药物之后能否克服CDK4/6抑制剂的耐药。鉴于这些药物并未在临床上常规开展使用，我们这里就不再进一步阐述。

2. 换用细胞毒化疗

对于HR阳性的晚期乳腺癌内分泌耐药之后，化疗仍然是我们可以选择的常用治疗方案。临床实践中，也通常会选择单药化疗作为后续的治疗方案。

PALOMA-3临床研究中，接受氟维司群联合哌柏西利治疗后疾病进展的患者，大多数的研究者推荐患者出组后接受了化疗。前面提到的来自于美国的真实世界研究显示，525名接受了CDK4/6抑制剂进展的患者（其中1线208例，2-4线317例），超过三分之一的患者后续接受了化疗，化疗药物选择以卡培他滨和紫杉类药物为主^[6]。另外一项真实世界研究则提示在104例哌柏西利进展的患者中超过半数接受了化疗，选择最多的分别是卡培他滨、艾立布林和白蛋白紫杉醇^[8]。

总体而言，应用CDK4/6抑制剂进展后续治疗方案如何选择，究竟选内分泌治疗还是选化疗，目前并没有充分的循证学依据可寻。笔者个人认为主要还是根据患者前期内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗的线数、联合的药物、控制时间的长短，目前的转移部位、转移负荷大小，ctDNA检测有无突变的靶点，以及患者的体力和经济情况来综合考虑，提供患者一个适合的个体化治疗方案。

参考文献

[1] Goncalves MD et al. Phosphatidylinositol 3-kinase, growth disorders, and cancer. N Engl J Med 2018; 379: 2052-62.

[2] F Andre et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 May 16;380(20):1929-1940.

[3] Hope S Rugo at 2020 ASCO Annual Meeting

[4] Yardley DA et al. Everolimus Plus Exemestane in Postmenopausal Patients with HR+ Breast Cancer: BOLERO-2 Final Progression-Free Survival Analysis. Adv Ther (2013) 30:870–884.

[5] Komal Jhaveri at 2019 ASCO Annual Meeting

[6] Nicole Princic et al. Predictors of systemic therapy sequences following a CDK 4/6 inhibitor-based regimen in post-menopausal women with hormone receptor positive, HEGFR-2 negative metastatic breast cancer. Curr Med Res Opin. 2019 Jan;35(1):73-80

[7] Seth Wander et al. ASCO 2019. Abstract 1057.

[8] Jing Xi et al. Retrospective Analysis of Treatment Patterns and Effectiveness of Palbociclib and Subsequent Regimens in Metastatic Breast Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2019 February ; 17(2): 141–147.