编者按
美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2023年6月2～6日在芝加哥举行。河南省肿瘤医院闫敏教授团队的三项研究（PERMEATE研究、DAP-HER-01研究、ICU研究） 同时被ASCO大会收录，肿瘤瞭望特邀采访了闫敏教授，请她对三项研究相关内容进行介绍。
01
肿瘤瞭望：本届ASCO大会上，您团队的三项研究入选大会poster展示，请您简要介绍一下相关研究。
闫敏教授：本届ASCO大会，我们团队共有三项关于晚期乳腺癌的研究被收录，这三项研究的院内编号分别为HNCH-MBC 01、02、03，接下来我将分别进行介绍。
01（2023年ASCO大会摘要号：1048）即PERMEATE研究，该研究是对HER2阳性乳腺癌脑转移治疗的探索。2022年3月该研究主要研究终点结果发表于The Lancet Oncology[1]，本次ASCO大会上，我们将公布其随访42.8个月的总生存数据[2]。研究更新数据显示，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌活动性脑转移，队列A（未经局部放疗的脑转移患者）的中位OS为36.0个月（95% CI：24.5～未达到）。队列B（放疗后出现疾病进展的活动性脑转移患者）中位OS为31.5个月（95% CI：12.6～未达到，图1），该研究为HER2阳性乳腺癌脑转移患者提供了目前为止文献报道的最长的总生存数据，进一步证实了吡咯替尼联合卡培他滨方案的有效性。
△图1. PERMEATE研究OS数据
02（2023年ASCO大会摘要号：1045）即DAP-HER-01研究[3]，一项关于HER2阳性晚期乳腺癌患者双口服、去化疗的研究。研究启动于新冠疫情期间，由于疫情期间各项管理措施影响，部分患者不能及时到医院接受治疗，为保证患者治疗的连续性，我们启动了该项临床研究。该研究评估了达尔西利联合吡咯替尼治疗HER2阳性乳腺癌患者的有效性和安全性，也达到了很好的治疗效果。
该研究入组了不愿意化疗或不适合化疗的HER2阳性乳腺癌患者，不对其HR状态进行限制。在研究证实全组患者有效性的同时，我们还发现了不同ER状态患者间的疗效差异，去年ASCO会议报道了ORR数据，此次更新数据报道PFS结果。中位随访19.2个月时，入组患者的中位PFS为11.0个月（95% CI：7.3～19.3，图2）。HR-患者的中位PFS为16.6个月（95% CI：7.3～NR），HR+患者的中位PFS为9.1个月（95% CI：5.4～11.0）。HR-患者的中位PFS虽然不成熟，但仍显示出比HR+患者更长的PFS获益趋势（图2），同时该研究也提示，HR状态不同的患者，治疗策略可能会有所不同。
△图2. DAP-HER-01研究PFS数据
基于DAP-HER-01研究结果，我们后续又启动了DAP-HER-02研究，DAP-HER-02研究的患者分为ER+和ER-两个队列，给予不同的治疗方案。在达尔西利联合吡咯替尼基础上，对于ER+乳腺癌患者联合氟维司群，对于ER-乳腺癌患者联合伊尼妥单抗进行治疗，主要研究终点为PFS，目前该研究患者入组也十分顺利。
03（2023年ASCO大会摘要号：1042）即ICU研究[4]，该研究是基于中国乳腺癌患者的治疗现状展开的。研究启动于2021年初，研究启动时T-DM1等ADC类药物虽然已获得国外指南的认可，但在国内因价格原因，可及性较差。ICU研究探索优替德隆+伊尼妥单抗+卡瑞利珠单抗三药联合方案治疗既往使用过曲妥珠单抗和TKI类药物的患者的疗效。值得一提的是，这三个药物都是我国的创新药物，三药联合在HER2阳性晚期乳腺癌患者后线治疗中取得了满意的疗效。ICU研究主要研究终点为三个月的PFS率，达到了预期的统计学目标，中位PFS为5.59个月，这在后线治疗中也是不错的数据。在安全性方面，优替德隆+伊尼妥单抗+卡瑞利珠单抗三药联合方案无4级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生，3级TRAEs只有周围神经病变和AST升高各1例，没有相关治疗中断或死亡发生。
△图3. ICU试验设计和PFS结果
目前，T-DM1已经进入了医保，对曲妥珠单抗和TKI类药物拉帕替尼耐药的患者，T-DM1的中位PFS 6.2个月。该研究入组的患者既往100%用过曲妥珠单抗和TKIs，其中85%的患者既往用过吡咯替尼进展，更符合当前中国乳腺癌患者的现状。在这样的情况下，患者中位的PFS仍能达到5.59个月，也为中国患者群体提供了有效且安全的可选治疗方案。
02
肿瘤瞭望：2022年初，PERMEATE研究发表于国际著名医学期刊The Lancet Oncology，与上次公布的结果相比，此次更新了哪些内容，对于HER2阳性晚期脑转移乳腺癌患者来说有何重要意义？
闫敏教授：对于脑转移患者来说，前期没有有效药物治疗的情况下，患者的总生存时间不长。2021年我们中心发表的针对559例脑转移患者十年分析的数据显示[5]，患者脑转移后的生存时间为4～18个月。且不同分子亚型患者生存期不同，HER2阳性乳腺癌脑转移患者的生存期相对较长，三阴性乳腺癌脑转移患者的总生存更差。
目前，脑转移患者的主要治疗手段为放疗和手术治疗，接受放疗的患者标准剂量之后，很难进行有效剂量再放疗；手术治疗也只适合部分患者，比如多发脑转移或手术风险较高的特殊部位脑转移患者，都不适合手术治疗。因为治疗手段的缺乏，患者的生存期也非常短。有了有效的治疗药物之后，乳腺癌脑转移患者的总生存时间明显延长。
PERMEATE研究的意义就在于针对活动性脑转移患者，探索出了有效的药物治疗方案，为患者提供了新的治疗策略和延长生存期的希望。此次更新的数据显示，队列A的中位PFS为10.8个月（95% CI：7.6～13.9），比起最初报道的11.3个月，减少了0.5个月的时间。新发脑转移直接药物治疗队列患者的中位OS为36.0个月（95% CI：24.5～未达到），相信这一优秀数据有助于进一步提升医生和患者优先应用药物治疗的信心。
对于活动性脑转移患者更多的药物治疗方案正在进行着探索，如T-DXd也在相关领域开展了一系列研究。除PERMEATE研究外，我们中心还正在探索优替德隆联合贝伐珠单抗的有效性，研究计划入组100例患者，目前患者入组已经过半；恒瑞ADC药物SHR A811及联合方案的有效性，研究计划入组75例患者，目前患者入组顺利，这些方案都显示了初步疗效，期待能有更好的数据呈现给大家。这些研究提示我们，对于乳腺癌脑转移患者的治疗，药物治疗可能是突破生存瓶颈的希望，使患者在生存获益的同时拥有更好的生活质量。如果有更多的药物方案能实现颅内和颅外病灶相同的治疗效果，脑转移患者的长期生存就不再是梦想，这也是我们一直在探索的方向。
03
肿瘤瞭望：DAP-HER-01研究提示CDK4/6抑制剂联合吡咯替尼方案为HER2+乳腺癌患者带来了获益，也为其提供了一种无化疗的方案，请您为我们介绍一下您团队未来开展的研究相关计划及下一步方案？
闫敏教授：前期的动物试验结果显示，CDK4/6抑制剂联合吡咯替尼有增效作用，DAP-HER-01研究让我们看到这两个药物增效作用的同时，也让我们产生了一定的期待。我们随后启动的DAP-HER-02研究，入组HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗患者，分为ER+和ER-两个队列，给予不同的治疗方案。在达尔西利联合吡咯替尼基础上，对于ER+患者联合氟维司群；对于ER-患者联合伊尼妥单抗，主要研究终点为PFS。如果PFS数据能够与目前标准的THP方案相当，我期待后续还能继续开展随机对照临床研究，探索CDK4/6抑制剂是否可以在HER2阳性乳腺癌治疗中拥有一席之地，同时也为不愿意或不适合化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者提供新的治疗选择，目前DAP-HER-02研究入组顺利，初步疗效符合预期，预计明年ASCO应该能报道初步结果。
闫敏教授与其团队三项入选ASCO大会壁报的合影
参考文献
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1、Yan, Min et al. “Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial.” The Lancet. Oncology vol. 23,3 (2022): 353-361. doi:10.1016/S1470-2045(21)00716-6
2、Yan, Min et al. “Pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: 3-year follow-up results from the phase 2 PERMEATE trial.”2023 ASCO Abstract #1048
3、Yan, Min et al. “Updated results from a phase 2 study on dalpiciclib and pyrotinib, a dual-oral chemotherapy-free regimen in HER2-positive advanced breast cancer (DAP-HER-01).” 2023 ASCO Abstract #1045
4、Lv Huimin et al. “Anti-HER2 antibody inetetamab plus camrelizumab and utidelone for pretreated HER2-positive metastatic breast cancer: Results from the phase 2 ICU trial.”2023 ASCO Abstract #1042
5、Niu, Limin et al. “Clinical diagnosis and treatment of breast cancer with brain metastases and establishment of a prognostic model: a 10-year, single-center, real-world study of 559 cases.” Annals of translational medicine vol. 9,16 (2021): 1331. doi:10.21037/atm-21-3734
闫敏 教授
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心 副主任
主任医师 医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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