编者按：美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间2023年6月2日~6日在芝加哥举行，汇聚全球最前沿学术进展。在乳腺癌治疗领域，卵巢功能抑制（OFS）是绝经前激素受体阳性乳腺癌治疗的必要手段，本次ASCO的一项荟萃分析充分探讨了OFS对患者生存的影响，另一项研究则进一步探索了OFS更合理的应用策略。“肿瘤瞭望”就此特别邀请天津医科大学肿瘤医院张瑾教授，为我们详解2023 ASCO OFS最新进展。
对于乳腺癌患者而言，卵巢功能抑制可以阻断雌激素对残余肿瘤的刺激作用，进而改善患者预后。该机制对雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者效果尤甚1。既往SOFT & TEXT研究的联合分析表明，使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）实现OFS，联合内分泌治疗可以显著改善患者生存获益2。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》3以及《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》4也均建议对绝经前中高危激素受体阳性患者使用OFS降低患者复发风险或死亡风险。
本次ASCO年会中，一项患者水平荟萃分析探讨了卵巢切除/抑制对乳腺癌复发和生存的影响。该研究纳入了23项对卵巢切除/抑制或不切除/抑制的随机研究，共14999例年龄＜55岁、绝经前、ER阳性或未知的乳腺癌患者。包括了未接受化疗或化疗后未绝经的患者、化疗后月经状态未明确的患者。使用标准log rank（SLR）法评估ER加权的年事件率比（RR）。总体人群分析结果显示，卵巢切除/抑制组较对照组复发事件更少(RR = 0.82, 95%CI 0.77–0.88; P < 0.0001)。在未接受化疗或化疗后未绝经的人群中，卵巢切除/抑制组较未切除/抑制组15年复发率降低了12.1% (28.9% vs 41.0%)，复发风险降低了30% (RR = 0.70, 0.63–0.78; Logrank 2P＜ 0.00001)（图1）。
图1：未接受化疗或化疗后未绝经的人群卵巢切除/抑制 vs 未抑制的复发状况
在未接受化疗或化疗后未绝经的人群的死亡状况方面，卵巢切除/抑制较未抑制组20年乳腺癌相关死亡率降低了10.9% (23.8% vs 34.7%; RR 0.71, 0.62–0.81; Logrank 2P < 0.00001)，20年全因死亡率降低了11.6% (30.4% vs 42.0%; RR = 0.75, 0.66–0.84; Logrank 2P < 0.00001)，其中未复发的患者死亡率并未增加(RR = 0.88, 0.69–1.15 Logrank 2P = 0.36)（图2）。
图2：未化疗或化疗后未绝经人群的死亡风险表现
对于不同年龄层的未化疗或化疗后未绝经患者，均可通过卵巢切除/抑制降低复发风险（图3）。其中，年龄＜45岁患者(RR = 0.66, 0.58–0.75; Logrank 2P < 0.00001)的复发状况也要显著(P =0.003)大于45~55岁患者(RR = 0.82, 0.69–0.97; Logrank 2P =0.02)（图4）。
图3：未化疗或化疗后未绝经患者不同年龄卵巢切除/抑制 vs 未切除/抑制的复发状况
图4：＜45岁及45-54岁未化疗或化疗后未绝经人群的复发风险表现
对于淋巴结阴性和阳性的未化疗或化疗后未绝经患者，卵巢切除/抑制同样均可降低患者复发风险。在淋巴结阴性人群，卵巢切除/抑制较未切除/抑制患者15年复发率降低7.9%（21.6% vs 29.5%， RR=0.70，0.61-0.81， logrank 2P ＜0.00001）；在淋巴结阳性人群15复发风险则降低11.9%（42.6% vs 54.3%，RR=0.72，0.62-0.85， logrank 2P =0.00005）（图5） 。
图5：淋巴结阴性及阳性未化疗或化疗后未绝经人群的复发风险表现
该荟萃分析提示，对于绝经前ER阳性女性乳腺癌患者，卵巢切除/抑制可显著降低乳腺癌15年复发风险和20年死亡的风险，较未切除/抑制患者取得更多获益；且无论患者年龄分层如何、淋巴结状态如何，亦能通过卵巢切除/抑制取得生存获益1。
上述荟萃分析是OFS改善ER阳性乳腺癌生存获益的又一力证。戈舍瑞林作为一种经典的GnRha，是药物性OFS的代表。既往ASTRRA研究证明了戈舍瑞林联合他莫昔芬组的5年DFS明显优于TAM单药组（91.1%vs.87.5%，HR：0.69；95%CI：0.48～0.97；P =0.033），且戈舍瑞林联合他莫昔芬组的5年总生存率也有获益（99.4%vs.97.8%，HR:0.31；95%CI：0.10～0.94；P =0.029）5。戈舍瑞林3月剂型在除中国外的59个国家获批乳腺癌适应症，戈舍瑞林3月剂型提高用药便利性的同时有效抑制卵巢功能。本次ASCO发布的一项回顾性研究比较了GnRHa戈舍瑞林10.8mg每3月1次和每3.6mg每月1次对绝经前乳腺癌患者的OFS作用。本研究共纳入了88例ER阳性乳腺癌患者，27例（30.7%）为每月1次组，61例（69.3%）为每3月1次组，根据患者基线予以平衡匹配，并设置雌二醇（E2）水平≥2.72pg/ml超过1次则为OFS失效。不同用药时期的E2水平监测显示，结果显示多数时间每3月1次组的E2≥2.72pg/ml比例在数值上相对较少6。
OFS联合内分泌治疗为绝经前激素受体阳性乳腺癌患者生存带来了极大延长。该亚型的患者几乎可以实现乳腺癌的慢病管理、甚至达到临床治愈。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》3以及《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》4均充分肯定了OFS在未绝经的激素受体阳乳腺癌的基石地位。临床实践中OFS常采用药物去势，常用药物为GnRha，包括有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。戈舍瑞林是经典的GnRha，可以迅速地降低女性血清雌激素水平，达到绝经后状态，且在停药后这一作用可逆，目前，戈舍瑞林已经在临床中取得极为广泛的应用，并积累了大量的循证医学证据，在疗效和安全性方面都具有优势。既往的多中心、随机、对照研究Intergroup中，对于绝经前HR+转移性乳腺癌患者随机分为戈舍瑞林组和卵巢切除组，结果显示了两组患者相近的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），提示可使用戈舍瑞林作为有创、不可逆的手术去势的替代，并达到近似的疗效7。今年ASCO荟萃分析是对OFS临床应用地位的再一次巩固，戈舍瑞林的最新进展也再次证实了其1月剂型和3月剂型的良好OFS效果，为临床提供了更多选择。我们一直秉持着和国际前沿进展接轨结合我国临床实际的原则，在临床实践中收集更多真实世界数据，为患者探寻更严谨、更精细化的治疗策略，从而提升我国乳腺癌整体治疗水平。
参考文献
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3. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J]. 中国癌症杂志, 2021, 31(10):954-1040.
4. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023. 北京:人民卫生出版社，2023年第1版
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张瑾 教授
二级教授，博士生导师
天津医科大学肿瘤医院院长助理
中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤三科科主任
ESMO 乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会恶性肿瘤早诊早治学组副组长
中国女医师协会乳腺癌专家委员会副主任委员
天津市医学会肿瘤分会副主任委员
天津市卫健委外科质控中心副主任
（来源：《国际肝病》编辑部）
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