大连医科大学附属第二医院 王杉 王嘉
编者按：第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥当地时间6月2日至6日举行。本届ASCO大会，日本研究组公布了JCOG1017Ⅲ期随机对照临床试验的结果，成为继TATA研究、MF07-01研究、ABCSG-28研究、ECOG-ACRIN E2108研究之后，最后一个针对初诊Ⅳ期乳腺癌患者揭开谜底的大型Ⅲ期随机对照前瞻性临床研究。肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院王嘉教授对该项研究数据进行介绍和解读。
研究简介
研究背景：关于初诊Ⅳ期乳腺癌（de novo stage Ⅳ breast cancer）原发灶手术的问题为何常议常新，源自几个冲击。一，回顾性研究结果与前瞻性随机对照研究结果的不一致；二，不同分子分型者局部治疗与全身系统治疗于长期生存上的获益存在差异；三、新型药物的可靠疗效点燃了伴远处转移者长期带瘤生存的希望，既然全身得到稳定控制，局部为何不能好上加好；四、有限结论似乎都来源于亚组分析结果，究竟有无必要再去针对特定可能获益人群开展随机对照前瞻研究。JCOG1017是一项针对初诊Ⅳ期乳腺癌原发灶切除探索的Ⅲ期研究，本届ASCO大会上，该研究结果公布。
研究方法：纳入初次登记的所有初诊Ⅳ期乳腺癌患者，均需根据分子分型先接受系统治疗，将未显示难治性的患者随机分配至单独系统治疗组（A组）或原发灶切除组（B组），随后延续随机分组前系统治疗方案，且维持该原系统治疗方案的时间尽可能长。主要终点为总生存期（OS）。次要终点包括初始系统治疗3个月后转移部位无进展的患者比例、局部无复发生存期（LRFS）、原发肿瘤无切除生存期以及局部溃疡/局部出血和不良事件的发生率。初诊Ⅳ期乳腺癌初始系统治疗后的中位总生存期（MST）平均为20个月，B组的MST有临床意义的延长被认为是≥6.0个月。需要的事件数量为359，为在0.05的单侧显著性水平获得80%的统计学功效。因此，假设入组时间为7年，随访时间为4年，第二次登记的计划样本量为410例患者。
研究结果：2011年5月11日至2018年5月31日期间，首次登记入组570例患者。其中，407例符合条件的患者被随机分配至A组（N = 205）或B组（N = 202）。两组患者特征平衡。随机分组患者的MST为70个月，有221例死亡。OS差异无统计学意义（HR 0.857，95% CI：0.686～1.072，P=0.3129）。A组的MST为68.7个月，B组为74.9个月。A组和B组转移部位无进展的患者比例分别为81.5%和67.3%（P=0.0014）。
B组的LRFS显著长于A组（中位LRFS：19.6 vs 62.9个月；HR 0.415，95% CI：0.327～0.527，P< 0.0001）。在B组中，原发灶非完全切除患者的结局比完全切除的患者结局更差（94.5 vs. 60.7个月，HR 1.971，95% CI：1.161～3.347；P=0.012））。在亚组分析中，原发肿瘤切除（PTR）改善了ER阳性肿瘤、绝经前状态或单器官转移患者的生存期。
研究结论：PTR不推荐用于所有初诊Ⅳ期乳腺癌患者，但可以控制局部疾病，并且由于局部控制的明显改善，在选定的患者群体中是可接受的。
专家点评
初诊Ⅳ期乳腺癌（de novo stage Ⅳ breast cancer）即首次诊断时已存在远处转移的乳腺癌。目前，初诊Ⅳ期乳腺癌首选全身系统治疗理念已经获得共识。在改善生活质量的基础上尽可能提高生存率，多学科团队充分沟通交换意见并取得患者及家属的同意后共同制定个体化诊疗决策。随着影像学科检验学科对于早期的转移微小病灶诊出率的提高以及新型疗效优秀药物的研发，初诊Ⅳ期乳腺癌患者生存时间和生活质量得到大幅度改善，有关局部外科处理原则一直备受瞩目。
大部分回顾性临床研究认为初诊Ⅳ期乳腺癌行原发灶局部手术后总体生存是获益的，正因如此，有了后续世界五个中心就这一问题分别设计的前瞻性随机对照研究。五项研究几乎同时期开展。试验设计思路大致分为两种模式，一种为先行系统治疗从而筛选出治疗有效者，再对其进行随机分组，一组继续系统治疗一组切除原发灶，后续均持续系统治疗。代表研究为印度的TATA研究（350例）、美国的ECOG-ACRIN E2108研究（256例）、日本的JCOG1017研究（407例）；另一种则是诊断为初诊Ⅳ期乳腺癌即刻进行随机分组，一组系统治疗一组切除原发灶，后续系统治疗。代表研究为土耳其的MF07-01研究（274例）、奥地利的ABCSG-28研究（90例）。总体上看，除MF07-01研究外，其余研究均未观察到切除原发病灶组总体生存获益。而MF07-01研究不但存在组间失衡（两组在ER表达、成骨性转移比率、三阴性乳腺癌比例差异）问题，且未行P-value多重检验。其结果备受争议。
JCOG1017研究为JCOG（日本临床肿瘤研究组）至2010年发起的第十七项研究，故命名为“1017”。研究总PI是日本冈山大学乳腺内分泌外科的枝园忠彦教授。研究历时11年，于2022年8月结束。在研究开始前，曾对参与入组的42个中心就是否会对初诊Ⅳ期乳腺癌的原发灶行手术切除一题进行了问卷调查。赞成手术与赞成不手术很巧合地各占一半。因此当时认为开展这样一项随机对照的前瞻性研究势在必行。该研究设计上与ECOG-ACRIN E2108研究相似，入组病例数位居五项研究之首，得到的结论也与TATA研究和E2108研究相似。夯实了此前达成的共识：1. 即使对那些初始系统治疗有效的初诊Ⅳ期乳腺癌患者，切除原发灶依然无法获得总生存的获益；2. 切除原发灶对局部肿瘤控制确实存在贡献，特别是对那些合并出血、感染、破溃等严重并发症患者，局部手术无疑是“当机立断”的选择；3. 原发灶的完整切除，这里特指切缘阴性，是影响患者结局的重要因素。
另外，JCOG1017研究结果提示ER阳性、绝经前状态、以及单器官转移的患者能从原发灶手术中获益。此结果与此前的多个回顾性分析得出的结论是一致的。由此，我们有了更多的理由相信，尽管拿掉原发灶不适用于所有的初诊Ⅳ期乳腺癌患者，但在特定的人群里，还是可以达成“好上加好”的理想目标的。枝园忠彦教授也提到未来将会对这些有获益的人群进一步行分子标记物的探索。另一方面，很有趣的是，JCOG1017研究也观察了原发灶手术对转移灶的影响，结果显示原发灶手术能刺激某些患者转移灶的生长，A组转移部位无进展的患者比例为81.5%，而B组仅为67.3%（P = 0.0014）。当然，这种判断是基于影像学，可能存在不准确性问题。但不管怎样，终究还是有一些患者由于切除了原发灶反而刺激了转移灶的生长。究竟哪些患者属于在系统治疗有效的前提下依然不要对原发灶“轻举妄动”的类型，也是我们面临的相当棘手的临床问题。
王嘉 教授
副主任医师 研究生导师
大连医科大学附属第二医院乳腺外科副主任
日本国立鹿儿岛大学医学博士
日本国立九州大学医学博士后
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委
辽宁省医学会乳腺外科分会常委
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员
主持日本及国家级省级科学基金六项，以第一作者或通讯作者发表SCI文章二十余篇，影响因子150余分。参与编写《中华医学会外科学分会乳腺外科临床实践指南2022版》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2022版》。获2021年辽宁省科技进步二等奖、2021年度大连市首届青年科技创新大赛一等奖、2021年度大连市妇女研究课题成果一等奖。
王杉
大连医科大学2022级硕士研究生
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