编者按：肿瘤学领域一年一度的盛会ASCO 2023已经落下帷幕，多项重磅研究进行了公布。为及时追踪乳腺癌领域诊疗进展，传递最新治疗理念，在大会主席中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授和四川省肿瘤医院王浩教授的精心组织和策划下，7月2日16:00～18:00，汉霖有约·品读栏目再次上线，数位乳腺领域专家就2023年ASCO大会内容进行了回顾。
会议伊始，大会主席龚畅教授、王浩教授共同做了开场致辞并对到场的专家表示热烈欢迎。随后各位专家讲者轮番登场，开始了今天的精彩内容分享。
01
刘世伟教授：从ASCO进展看免疫治疗在TNBC新辅助中的探索
四川省肿瘤医院刘世伟教授带来了《从ASCO进展看免疫治疗在TNBC新辅助中的探索》的讲课。他首先介绍了TNBC的定义及诊疗现状。TNBC是指ER、PR、HER2均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌的10%～20%。由于TNBC缺乏明确的治疗靶点，是目前乳腺癌中预后最差的亚型。
但由于TNBC患者独特的特征：具有更多的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、肿瘤和免疫细胞上PD-L1高表达、具有更多的非同义突变，提示其为乳腺癌中的“热肿瘤”，因此是免疫治疗的理想选择。当前，不同指南对于TNBC新辅助的治疗均推荐以蒽环/紫杉为基础的化疗方案；而以蒽环类为基础的化疗方案为TNBC患者的新辅助治疗带来了较高pCR率；近年来铂类+紫杉烷的新辅助方案也在TNBC中取得了令人鼓舞的pCR率，随着FDA批准帕博利珠单抗在乳腺癌的适应证，紫杉醇/卡铂/帕博利珠单抗序贯AC/帕博利珠单抗的5药方案和辅助继续使用帕博利珠单抗已成为大多数Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者的标准治疗。
替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和卡铂新辅助治疗后辅助继续替雷利珠单抗用于早期三阴性乳腺癌患者（cTRIO研究）
cTRIO是一项多中心、开放标签、Ⅱ期研究，目的是评估替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂新辅助治疗后辅助继续使用替雷利珠单抗对早期TNBC的有效性和安全性。
2021年3月至2022年10月，共入组了62例患者，患者的中位年龄为51岁。其中，2021年3月至2022年1月，入组了32例患者，接受替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和卡铂新辅助治疗；其中18例达到pCR，研究进入第二阶段，额外入组30例患者。截至2023年3月6日，在62例有效性可评估的患者中，共检测了42例患者的PD-L1表达情况，35例患者达到pCR，pCR率为56.5%（95%CI：43.3～369.0），达到了主要终点。
刘世伟教授在讲课中还对既往乳腺癌领域开展的免疫新辅助治疗进行了分析和比较，最后总结道：与其他免疫治疗新辅助研究相比，cTRIO研究入组患者更加高危；cTRIO研究入组的淋巴结阳性患者更多；本研究纳入了9例（14.5%）N3患者，这部分患者的pCR率为33.3%；在该Ⅱ期研究中，替雷利珠单抗在新辅助治疗阶段疗效明确，与既往PD-1、PD-L1疗效数据相当。
安全性方面，最常见的治疗相关不良反应包括白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、贫血、恶心、血小板计数降低等。33例患者发生了3级及以上治疗相关不良事件，3级及以上治疗相关不良反应发生率为53.2%。23例（37.1%）患者报告了免疫相关不良事件（irAE），其中2例（4.9%）患者的irAE≥3级。7例（11.3%）患者报告了严重不良事件。
讲课最后，刘世伟教授对TNBC新辅助免疫治疗相关问题进行了解读并对本次讲课内容进行了总结。他指出，TNBC在乳腺癌各亚型中具有高突变负荷，同时具有较高的TILs/CD8+T细胞浸润，具有免疫治疗的基础，ICIs在TNBC的早期和晚期治疗中也显示出了令人振奋的治疗作用；2023年ASCO报道的cTRIO研究是一项基于中国人群，全国多中心的TNBC新辅助免疫治疗研究。替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和卡铂显示出良好的有效性，pCR率为56.5%，该方案可作为临床选择之一，但是缺乏长期生存随访数据。基于KEYNOTE-522的研究方案，紫杉/卡铂序贯蒽环方案循证依据证据更充分。
基于KEYNOTE-522的纳入标准，Ⅱ期及以上TNBC高危患者可以考虑免疫新辅助治疗，应该综合考虑患者的获益和风险；新辅助免疫治疗后无论是否达pCR，后续都可继续使用免疫治疗满1年。患者达pCR后的辅助治疗，在2023年CSCO指南中无Ⅰ级推荐，Ⅱ级推荐可继续使用免疫治疗满1年；未达pCR后的辅助，可使用卡培他滨，也可使用免疫治疗。免疫治疗的最佳持续时间还需更多的数据证明。
02
第一环节讨论
刘世伟教授讲课结束后，在龚畅教授的主持下，广州医科大学附属肿瘤医院敖翔教授、中山大学孙逸仙纪念医院深汕中心医院陈新明教授、中山大学附属肿瘤医院李星教授、湖北省肿瘤医院袁峰教授、成都医学院第一附属医院周庆教授共同就TNBC患者的新辅助治疗进行了讨论。
谈及“对于什么样的TNBC患者，您会考虑在新辅助中加入免疫治疗”时，敖翔教授表示，会根据患者的肿瘤大小及淋巴结状态进行新辅助免疫治疗选择。敖翔教授还表示当前的相关数据显示，铂类在TNBC患者新辅助治疗中的地位越来越高，而且有着较好的临床治疗效果，TNBC患者新辅助免疫治疗最佳的化疗配伍方案是铂类。KEYNOTE-522研究提示，若患者在新辅助免疫治疗中有较好的pCR率，继续使用免疫治疗方案仍能有获益，因此推荐新辅助治疗的患者继续使用1年的免疫治疗。
陈新明教授表示，临床治疗中推荐所有高危TNBC患者在新辅助中加入免疫治疗，但会补充做PD-L1检测。李星教授表示，既往循证医学证据提示，无论患者为PD-L1阴性还是阳性，免疫治疗都会提高患者的pCR率。但在临床实践中还会根据患者的临床状态进行PD-L1检测，这有助于筛选出最佳获益人群。对于TNBC早期患者免疫治疗的时长，会根据患者的身体状况决定治疗时间。袁峰教授表示，如果患者既往新辅助治疗中使用过免疫治疗，后续会继续给予患者免疫治疗方案，争取患者达到临床治愈。周庆教授表示，对于新辅助治疗non-pCR的患者，在其临床治疗中更多的应用卡培他滨进行治疗。对于达到pCR的患者是否要继续应用免疫治疗，还需结合患者的临床治疗反应并结合患者的治疗意愿进行评估。
03
杨文倩教授：从ASCO进展看奥拉帕利在TNBC患者中的应用和探索
第一环节讨论结束后，中山大学孙逸仙纪念医院杨文倩教授带来了《从ASCO进展看奥拉帕利在TNBC患者中的应用和探索》的讲课。她首先针对晚期TNBC患者治疗的OlympiAD研究、COMETA-Breast研究及NCT02849496研究进行了介绍。OlympiAD研究结果显示，与化疗组相比，奥拉帕利组mPFS虽然达到了主要终点，显著延长mPFS达2.8个月，但在OS方面没有统计学上的显著改善。研究结果提示，奥拉帕利治疗能够显著减少患者的疾病进展，胃肠道毒性和贫血是奥拉帕利治疗期间最常见的不良事件，通常是低级别、短暂性的，可通过支持治疗、中断剂量或减少剂量来控制。
COMETA-Breast研究结果显示，奥拉帕利在携带BRCA1/2-meth的晚期TNBC患者中未表现出具有临床和统计学意义的抗肿瘤活性；这是一项概念验证研究，应谨慎解读结果。还需开展进一步的研究来证实这些发现，并更好地了解奥拉帕利在该人群中的潜在有效性。
NCT02849496研究显示：奥拉帕利或奥拉帕利+阿替利珠单抗（A）在两个治疗组中均产生了具有临床意义的PFS；但阿替利珠单抗的添加并未显著增加PFS。总体来说，两组的治疗耐受性良好，出现的副作用也在预期范围内。但这项随机试验也表明，在晚期BRCAmt乳腺癌患者的PARPi（奥拉帕利）中加入免疫治疗（A）不会增加治疗反应，但会带来额外的毒性。
随后，杨文倩教授针对早期乳腺癌患者开展的OlympiA研究、GeparOLA研究进行了介绍。OlympiA研究是在OlympiAD研究的基础上，对PARP抑制剂用于gBRCAm早期乳腺癌的疗效进行研究，探索奥拉帕利作为辅助治疗的疗效和安全性。中位随访4年，奥拉帕利辅助治疗可显著改善患者的OS（相对提升3.4%）和IDFS（相对提升7.3%），未发现新的安全性信号。
GeparOLA研究对在紫杉醇中增加奥拉帕利用于同源重组缺陷（HRD）（g/tBRCA1/2突变和/或HRD评分高）HER2阴性早期乳腺癌新辅助治疗进行了探索性研究，结果显示PO-EC vs. PCb-EC两治疗组的pCR率无差异。PO-EC组的iDFS、DDFS和OS呈现劣效于PCb-EC组的趋势。g/tBRCA突变患者接受PO-EC和PCb-EC的iDFS相同，可假设：在具g/tBRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者中，奥拉帕利可替代卡铂；但是在无g/tBRCA突变的同源重组缺陷（HRD）肿瘤患者中，含奥拉帕利的NACT呈劣效性结果，但这些数据需要在更大型的研究中进行验证。
杨文倩教授还提到，在2023年SGBCC的投票中曾就“某患者做过遗传基因检测，做过肿瘤基因组检测，没有遗传突变。然而，肿瘤存在体细胞BRCA1突变。如果药物可及，您会给予奥拉帕利辅助治疗吗？”这一问题进行投票，48.28%的专家选择是会给予奥拉帕利辅助治疗。而在另一病假设例中：“患者43岁，2期TNBC，淋巴结阳性，携带BRCA-1突变。患者接受了KEYNOTE-522方案的新辅助治疗。术中发现有残留疾病。在辅助治疗中，除帕博利珠单抗外，还应接受哪种方案治疗？”62%的专家表示会选择奥拉帕利进行治疗。这可以看出，大部分专家还是肯定奥拉帕利在辅助治疗中的应用价值。
04
第二环节讨论
杨文倩教授讲课结束后，在王浩教授的主持下，中山大学附属第六医院付晓燕教授、川北医学院附属医院侯令密教授、甘肃省肿瘤医院郭雁翔教授、广州医科大学附属第一医院谭维格教授、乐山市人民医院祝琴教授就携带BRCA突变的乳腺癌患者治疗方案进行了讨论。
1、一位诊断为ER+/HER2+乳腺癌患者，伴有BRCA2突变，分期符合OLYMPIA研究标准，并将接受标准辅助治疗。如果药物可及，您会推荐奥拉帕利辅助治疗吗？
付晓燕教授：考虑治疗费用、可及性和既往的临床数据，我会优先选择铂类药物。若患者出现疾病进展或者耐药，我会考虑其他治疗方案。
侯令密教授：对于这位患者，我会综合其肿瘤负荷、前期治疗的敏感性、后期治疗联合方案进行考虑。总体来讲，若患者肿瘤负荷较大，且患者前期治疗效果不好，奥拉帕利可及性好，我会推荐其用奥拉帕利进行治疗。
郭雁翔教授：这位患者的情况在临床中很少见，我们中心也没有遇到过此类患者，因此，考虑药物可及性等相关因素，我想在我的临床实践中，不会为其推荐奥拉帕利进行治疗。
谭维格教授：三阳性乳腺癌患者的治疗选择较多，对于此类患者，应用奥拉帕利进行治疗，我们的考虑会偏晚。如果题目中患者为三阴性乳腺癌患者，我推荐患者应用奥拉帕利进行治疗。
2、患者携带BRCA-1突变，接受了KEYNOTE-522方案的新辅助治疗，术中发现有残留疾病。在辅助治疗中，除帕博利珠单抗外，您会考虑奥拉帕利吗？
郭雁翔教授：我认为TNBC患者的治疗过程不应该割裂开来。辅助治疗是TNBC患者的重要组成部分，对于这位术中发现有残留疾病患者，我会根据患者的具体情况推荐患者应用奥拉帕利进行治疗。
谭维格教授：我们中心对于免疫治疗药物的使用经验较少，因此我不会考虑帕博利珠单抗和奥拉帕利联合应用。
祝琴教授：PARP抑制剂会影响癌细胞DNA的复制，适用于BRCA突变的患者。因此，对于题目中的患者，我会考虑应用奥拉帕利进行治疗。对于患者最终是否能成功应用奥拉帕利，还应考虑患者的选择及药物可及性等因素。
会议最后，王浩教授进行了总结。她表示通过今天的学习，相信大家都对三阴性乳腺癌患者的治疗有了更多、更新的认识，如何为患者选择不同的治疗方案，我们期待更多临床研究结果和数据的披露。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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