编者按：2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2023 China（BOC/BOA 2023 China）于7月7～8日在冰城哈尔滨顺利举行。中国医科大学附属第一医院石晶教授在本次大会的乳腺癌专场1中介绍了今年ASCO报道的NATALEE、monarchE、SONIA三项HR+/HER2-乳腺癌领域的重磅研究，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中进一步分享这三项研究结果为临床研究和临床实践带来的重要启示。
01
《肿瘤瞭望》：NATALEE研究首次期中分析中达到了主要研究终点，您如何评价该研究设计及结果？
石晶教授：NATALEE研究的设计看似“简单粗暴”，即纳入人群更加宽泛，包括了一些无淋巴结转移的Ⅱ期至Ⅲ期患者，在传统内分泌治疗基础上联合或不联合瑞波西利辅助治疗。除此以外，该研究的治疗方案设计还有一些独到之处。首先，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的疗程为3年，是目前几项CDK4/6i辅助治疗中疗程最长的。我个人认为这个用药设计是非常合理的，因为HR+/HER2-早期乳腺癌术后2～3年是第一个复发高峰期，过了这个高峰期后，患者仍存在长期的复发转移风险。在CDK4/6i之前，高危患者也往往需要进行OFS强化或延长TAM、AI治疗，高危患者延长CDK4/6i可能也有相似的潜在获益价值。
另一个设计亮点是瑞波西利的用量，将晚期解救治疗的标准用量600mg，改为早期辅助治疗的400mg，可以减少毒副反应，提高患者治疗依从性。当然，很多肿瘤科医生的第一反应是，减量在改善治疗耐受性的同时能否使疗效得到保证？实际上，2022年SABCS大会报道的一项AMALEE研究（作为MONALEESA-2适应证的补充研究）显示，在晚期一线治疗中，600mg和400mg瑞波西利治疗患者的PFS是相似的（24.5 vs. 25.1个月，HR 1.07）。但600mg组患者的ORR更高（47.5% vs. 55.2%）。因此，在晚期患者，尤其是需要获得更多肿瘤缓解的晚期患者中，我们依然应该推荐600mg剂量。而NATALEE研究结果也获得了阳性结果，在内分泌治疗基础上加入3年400mg的瑞波西利辅助治疗，可以显著改善患者iDFS（HR 0.748，P=0.014）。以上是我对NATALEE研究设计及结果的看法。
02
《肿瘤瞭望》：这次ASCO大会还报告了monarchE研究按照年龄分层的疗效和安全性。您如何看待这些结果？
石晶教授：monarchE研究按照年龄分层的疗效和安全性数据分析，也给临床研究和临床实践带来了一些启示。总体上我们可以看到老年人群（≥65岁）的疗效和安全性与年轻人群（＜65岁）是相似的，仅在数值上略差一些；但老年人群的减药率（44% vs. 55%）和停药率（15% vs. 38%）还是有明显增加的。
这种减量或停药在临床实践中是无法避免的，最重要的是由于毒副作用调整剂量以及短暂停药后，是否会影响疗效？该研究进一步分析显示，调整剂量的患者相较于未调整剂量的患者，其iDFS获益是一致的：在相关剂量强度（RDI）0~66%、66%～93%、≥93%的三组患者中，4年iDFS率分别为83.7%、86.4%和87.1%，当然最低RDI组患者的疗效在一定程度还是有所损失的。
这些数据分析对临床实践有很重要的启示和价值。总体上，monarchE方案适当的药物减量或暂停是允许的，不会显著影响疗效，临床上不必急于换药。但对于一些高龄、耐受性差的患者，在减量到特别低的时候可能影响疗效；对这类患者，有了NATALEE方案以后，我们会优先考虑更换方案。以上是这些研究结果对CDK4/6i辅助治疗毒副反应管理方面带来的一些重要启示。
03
《肿瘤瞭望》：SONIA研究对CDK4/6i应该用于一线还是二线治疗提出质疑。您如何看待其研究结果和临床启示？
石晶教授：SONIA研究探讨了一个非常重要的问题，就是在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中，CDK4/6i应该早期一线应用（AI＋CDK4/6i序贯氟维司群）还是在传统内分泌治疗失败后二线应用（AI序贯氟维司群＋CDK4/6i）。从研究数据来看，两种用法没有显著的生存差异（HR 0.98，P=0.68），仅在一线治疗中，CDK4/6i的PFS显著更长（HR 0.59，P＜0.0001）。
实际上，这项研究对临床实践可能不会产生太大的影响，尤其是在不考虑可及性的情况下。因为我们手里并不只有“三张牌”（这项研究中的CDK4/6i、AI、FUL），一线CDK4/6i耐药后我们还有各种各样的治疗药物，包括化疗、抗体偶联药物（ADC）、其他的新型内分泌治疗或靶向治疗（PI3Ki、mTORi）等。也就是说，真实世界中的PFS2可能比SONIA研究中更长。因此，在治疗可及性很好的情况下，SONIA研究对我个人的临床实践影响并不大。
但是如果在可及性不好的地区，SONIA研究还是给临床医生提供了很好的决策依据。临床中经常会有患者会为了争取治疗获益最大，“砸锅卖铁”也要买到最新的治疗药物。但有了SONIA研究后，我们可以很有信心地告诉患者，继续应用相对经济可及的内分泌治疗药物，等到疾病进展后再使用CDK4/6i，生存获益是相似的。
石晶教授
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会乳腺肿瘤青年学组委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医学与大数据管理专业委员会副主委
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会常委理事
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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