从国际指南更新看mTNBC诊疗策略新思路

2023年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国病理学会（CAP）等学会相继对乳腺癌相关诊疗指南进行更新。本文结合相关指南相关更新，对mTNBC诊疗中的一些关键问题进行探讨，供临床参考。

01

mTNBC治疗中应检测哪些生物标志物

ESMO转移性乳腺癌在线指南推荐mTNBC首先检测相关标志物，以指导治疗方案的选择^[1]。

mTNBC治疗决策流程图^[1]

紫色：一般类别或分层；绿色：联合治疗或其他系统治疗；白色：其他方面管理；蓝色：系统抗肿瘤治疗

ESCAT，ESMO分子靶点临床可行性量表；gBRCA，胚系乳腺癌易感基因；MCBS，ESMO临床获益量表；PARP，多聚ADP核糖聚合酶；PD-L1，程序性死亡配体1

ESMO指南推荐用于mTNBC治疗的靶向药物包括免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂、ADC类药物包括戈沙妥珠单抗（SG）和德曲妥珠单抗（T-DXd），相应的治疗靶点为PD-1/L1、gBRCA突变、TROP2和HER2^[1]。

KEYNOTE-355研究显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC，仅在联合阳性分数（CPS）≥10的人群中显著提高PFS及OS^[2]。CPS≥10的人群占比不到40%^[2]，且表达水平检测标准不统一，使PD-1/PD-L1抑制剂实际临床应用受到一定限制。PD-1/PD-L1抑制剂二线应用的有效性方面尚无充足证据。

mTNBC中约11%的患者携带BRCA突变^[3]，是PARP抑制剂的适用人群。OlympiAD和EMBRACA研究中，奥拉帕利和Talazoparib均改善了BRCA突变mTNBC患者的PFS，但未能延长OS，获益有限^[4-7]。BRCA基因变异遍布于2个基因的全长，无热点变异，国内对于BRCA基因检测一般采用下一代测序(next generation sequencing, NGS)的方法，尚无统一的检测流程与标准^[8]。

HER2低表达（IHC1+/2+且FISH阴性）作为近年新兴的概念，其定义、检测、结果判读方面仍存在一定争议^[9,10]，尤其在IHC1+与0的表达存在判读的不一致性，这是未来需要解决的问题，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)乳腺癌 HER2 低表达相关专家共识指出，在缺乏临床验证和/或实用性的情况下，目前尚无检测HER2低水平表达状态的可替代技术用于临床实践。

Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗凭借二三期临床研究结果，获得mTNBC二线及以后的治疗推荐，三期确认性研究ASCENT的生物标志物分析显示，无论Trop-2表达水平、gBRCA突变状态及HER2表达水平如何，SG均有一致的疗效，表明SG疗效不依赖于生物标志物表达状况，应用时无需常规检测标志物^[11,12]。当然，未来是否有更加精准的生物标记物值得进一步探索。

02

HER2低表达是否可视为独立的乳腺癌分型

近期多种抗体偶联药物（ADC）在HER2低表达乳腺癌表现出的抗肿瘤活性，引起了学界关于乳腺癌分型的争议。基于此，ASCO/CAP对HER2检测指南进行了更新^[9]，ESMO也制定了关于HER2低表达定义、诊断和管理的专家共识^[10]。

两部共识指南对HER2检测结果的定义总结于下表^[9,10]。

ASCO/CAP指南认为更新的研究证据不足以支持修改HER2检测结论，建立新的HER2表达结果分类（如HER2低表达、HER2超低表达）为时尚早，HER2表达结果分类与2018年指南保持一致，即阴性和阳性二分类^[9]。

ESMO专家共识基于临床实践方面的考虑，对HER2低表达、超低表达和无表达做出了定义。尽管如此，该共识同样不提倡在病理报告中使用这些定义，因为病理报告旨在提供HER2检测的结果，而非临床解释^[10]。共识指出，HER-2低表达和HER2-0表达肿瘤之间没有明显的分子差异。HER2低表达不应被视为一个独立的分子分型，而应被视为一组异质性的肿瘤，其生物学特征主要由激素受体表达情况驱动。在预后方面，相关研究也并未发现HER2低表达与HER2-0表达乳腺癌之间存在显著生存差异^[10]。

总的来说，尚无充足证据证实HER2低表达乳腺癌具有独立的生物学特征和预后，因此目前无法确定其为一种新的乳腺癌分型。

03

转移性乳腺癌是否应按再活检的分子分型指导治疗

国内多中心调查显示，37.7%乳腺癌患者转移病灶的受体状态与原发肿瘤不一致，21.8%的HR+/HER2-、5.9%的HR+/HER2+和11.0%的HR-/HER2+原发肿瘤转变为TNBC；另外，原发TNBC的患者分别有14.1%、4.9%和11.3%转变为HR+/HER2-、HR+/HER2+和HR-/HER2+肿瘤^[13]。基于变化后的受体状态选择治疗方案可以提高患者预后^[14]。因此应尽可能对复发转移灶进行活检病理检测，以最新的结果来指导治疗选择^[15]。

SG治疗mTNBC的Ⅲ期ASCENT研究纳入30%初始非TNBC的患者，而研究亚组分析表明，无论是否初始诊断为TNBC，SG均有显著的获益，结果见下^[16]。

04

ADC在mTNBC中的最佳应用时机

ESMO指南推荐SG作为mTNBC二线治疗的首选方案，三线可选择T-DXd用于HER2低表达的患者^[1]。ESMO HER2低表达专家共识同样认为，对于HER2低表达mTNBC，在T-DXd之前给予SG的证据更为充分，因此应首先考虑SG，而T-DXd可能在SG之后考虑^[10]。

ASCENT研究纳入529例TNBC患者，其中468例(88%)基线脑转移阴性，随机分组接受SG或医生选择的化疗（TPC）治疗。结果显示，SG相比TPC显著延长mPFS（5.6个月vs 1.7个月; HR 0.39, 95% CI 0.31-0.49; P < 0.0001）和mOS（12.1个月vs 6.7个月; HR 0.48, 95% CI 0.39-0.59; P < 0.0001），ORR从5%提高至35%（P<0.0001）^[17]。中国开展的Ⅱb期、多中心、单臂桥接研究EVER-132-001研究显示，SG在中国mTNBC患者中的ORR为38.8%，中位PFS 5.55个月，疗效及安全性与ASCENT研究全球人群一致^[18]。

DESTINY-Breast04研究共纳入557例HER2低表达的患者，对比T-DXd与TPC的疗效。全人群中，T-DXd相比化疗显著延长mPFS（9.9个月vs 5.1个月，HR 0.50, 95%CI 0.40-0.63; P<0.001）和mOS（23.4个月vs 16.8个月; HR 0.64, 95%CI 0.49-0.84; P=0.001）。在研究纳入的少量TNBC（n=58）队列中，T-DXd在数值上提高了mPFS（8.5个月vs 2.9个月; HR 0.46, 95%CI 0.24-0.89）和mOS（18.2个月vs 8.3个月; HR 0.48, 95%CI 0.24-0.85），但该结果仅为探索性终点，统计学设计上未分配α值，证据级别偏低，有待更大样本研究进一步确认^[19]。

05

ADC的安全性对mTNBC治疗方案的选择的影响

目前两款ADC戈沙妥珠单抗和德曲妥珠单抗分别获批了mTNBC以及HER2低表达的mTNBC适应症。ASCENT研究显示SG总体安全性良好，因不良事件停药率不到3%，与TPC组相当，未发生治疗相关的死亡事件。常见的不良事件为中性粒细胞减少，恶心呕吐和腹泻等，均为较临床常见的不良反应^[17]，已有多部相关指南来指导其管理。

DB-04研究中T-DXd因不良事件停药的患者比例高于TPC（16.2% vs 8.1%），3.8%的患者因不良事件死亡^[19]。T-DXd常见的不良事件包括中性粒细胞减少、恶心、呕吐等，另外，使用T-DXd还需关注心脏毒性和肺毒性^[19]，其治疗相关的间质性肺病（ILD）可能危及患者生命，用药期间应严密监测，一旦出现ILD应立即暂停用药，后续诊疗需多学科共同参与^[20]。

专家述评

以往mTNBC的治疗缺乏有效靶点，化疗是唯一选择，一线PFS 仅约3-10个月^[21,22]，5年生存率仅12.2%^[23]，预后亟待改善。多个治疗靶点及药物的发现，为mTNBC诊疗带来新气象，PD-L1、gBRCA、HER2和Trop-2等标志物检测指导mTNBC治疗的时代已经来临。新型ADC药物在mTNBC的治疗中占据重要地位，SG成为国内外多部指南共识推荐的二线首选方案，T-DXd为HER2低表达的mTNBC患者提供新的治疗选择。最重要的是，以上2个ADC药物和PD-1单抗帕博利珠均能够增加晚期TNBC患者的生存获益。

此外，还有多项ADC药物治疗mTNBC的研究正在进行：

• ASCENT-03（NCT05382299）是一项多中心、开放标签、随机对照3期研究，纳入PD-L1阴性或（新）辅助接受过免疫治疗的PD-L1阳性，局部晚期或转移性TNBC患者，对比SG与TPC一线治疗的疗效与安全性，主要终点为PFS、次要终点包括OS、ORR、安全性等^[24]。

• ASCENT-04/KEYNOTE-D19（NCT05382286）是一项多中心、开放标签、随机对照3期研究，纳入PD-L1 CPS≥10的局部晚期或转移性TNBC患者，对比SG联合帕博利珠单抗与化疗联合帕博利珠单抗在一线治疗中的作用，主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR、安全性等^[24]。

• Tropion-breast02（NCT05374512）是一项多中心、开放标签、随机对照3期研究，纳入不适合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性TNBC患者，对比Dato-DXd与化疗一线治疗mTNBC的疗效与安全性，PFS和OS为双主要终点，次要终点包括ORR、DOR、安全性等^[24]。

期待这些研究结果为ADC药物在mTNBC的治疗提升更多患者获益！

参考文献

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