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2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间10月20日至24日在西班牙马德里隆重召开。本次大会中，众多国产原研创新药的相关研究成功入选，向世界传递中国声音。吡咯替尼共入选6项乳腺癌领域的相关研究，展现了中国医药研发的强大创新生命力。其中，王涛教授牵头开展的一项研究纳入接受过曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者，评估吡咯替尼方案的疗效和安全性（摘要号：453P）[1]。结果显示，吡咯替尼方案在曲帕双靶经治患者中取得了13.6个月的中位PFS获益，并且安全性可控。这一令人振奋的研究结果印证了吡咯替尼方案在曲帕双靶经治患者的卓越疗效，进一步完善其在HER2阳性晚期乳腺癌的循证证据。值此契机，医学界肿瘤频道特邀王涛教授深入解读该研究，阐述吡咯替尼方案对乳腺癌临床实践的重要意义。
出类拔萃，吡咯替尼方案已在HER2阳性晚期乳腺癌中占据重要地位
吡咯替尼是一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，可靶向作用于EGFR、HER2和HER4。王涛教授指出，“早在2018年，吡咯替尼已经凭借Ⅱ期临床研究的优异疗效被批准有条件上市。”这是中国首个仅凭Ⅱ期临床数据获批上市的国产原研抗肿瘤创新药，并在2019年被纳入国家医保。2020年，基于两项重要Ⅲ期研究（PHENIX、PHOEBE）成果，吡咯替尼获得完全批准上市，联合卡培他滨用于HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者[2-4]。
PHENIX研究在既往经曲妥珠单抗+紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中评估了吡咯替尼联合卡培他滨对比安慰剂联合卡培他滨的疗效和安全性。结果显示，IRC评估的吡咯替尼组中位PFS相比对照组延长了7个月（11.1个月 vs 4.1个月，HR=0.18），ORR分别为68.6%和16%，并且吡咯替尼组有6.5%的患者达到了CR。中位OS分别为34.9个月和23.6个月（HR=0.74）。
PHOEBE研究纳入了既往接受过曲妥珠单抗及紫杉类治疗，接受或未接受过蒽环类、晚期阶段接受过≤2线化疗的HER2阳性转移性乳腺癌，比较了吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨的疗效和安全性。结果显示，吡咯替尼组的中位PFS为12.5个月，较拉帕替尼组显著延长5.7个月(HR=0.39)。
在PHILA研究中，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyHT）组的中位PFS突破2年，取得了目前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的最长PFS获益[5]。基于此，PyHT方案于2023年4月21日获准上市，重塑中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗格局。
“另外，吡咯替尼作为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在乳腺癌脑转移人群中同样展现巨大较强疗效。”王涛教授进一步强调。
PHENIX研究中纳入了31例稳定性脑转移患者，吡咯替尼组的中位PFS较对照组显著延长（6.9个月 vs 4.2个月，HR=0.32），中位OS为22.9个月和17.3个月（HR=0.77）[3,6]。
PERMEATE研究显示，在未经放疗（队列A）和放疗后再进展（队列B）的脑转移患者中，吡咯替尼联合卡培他滨的颅内ORR分别为74.6%和42.1%，队列A的中位PFS为10.8个月，中位OS为36.0个月；其中，14例仅进展至脑病变的患者在局部治疗后重新开始研究治疗，中位PFS2为11.0个月。队列B的中位PFS为5.6个月，中位OS为31.5个月[7,8]。
这些研究结果共同验证了吡咯替尼方案在乳腺癌脑转移的惊艳疗效，无论患者是否接受过放疗，吡咯替尼联合卡培他滨能为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者带来长期生存获益。总之，从这些研究进展来看，吡咯替尼方案在的HER2阳性晚期乳腺癌的一线、二线治疗以及脑转移人群中均占据重要地位。
在曲帕双靶经治患者中取得13.6个月的中位PFS，完善吡咯替尼方案循证地图
在谈到研究开展的初衷和背景时，王涛教授表示：“随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗在中国的可及性进一步提升，乳腺癌抗HER2治疗已经从单靶进入双靶时代，临床实践中也面临越来越多的曲帕双靶经治患者。在这种场景下，TKI的疗效如何已经成为临床关注的热点问题。因此，本研究纳入了曲帕双靶经治HER2阳性晚期乳腺癌患者，试图探索吡咯替尼在这类人群的疗效和安全性。”
该研究纳入了2019年2月至2023年3月在解放军总医院第五医学中心接受治疗的77例HER2阳性晚期乳腺癌患者。其中，64.9%的患者为HR阳性。王涛教授强调：“从基线特征来看，入组患者较为年轻（中位年龄为52岁）且比较难治（63.6%伴内脏转移，27.3%伴脑转移）。”这些患者接受的吡咯替尼方案包括：联合卡培他滨（64.9%）、联合长春瑞滨（10.4%）、联合白蛋白紫杉醇（3.9%）以及联合内分泌治疗（20.8%）。吡咯替尼联合方案的中位治疗线数为2线（范围：1-7），既往接受抗HER2治疗方案的中位线数为2线（范围：2-6）。
截至2023年3月，中位随访时间为17.8个月，中位PFS达13.6个月（95%Cl：8.3-18.9）。对此，王涛教授表示，“国外有研究评估了T-DM1在曲帕双靶治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，但其中位PFS不足9个月[9]。而吡咯替尼方案在曲帕双靶经治患者中取得13.6个月的中位PFS，是比较好的疗效数据。另外，本研究分析了46例接受曲帕双靶治疗中进展患者，即曲帕耐药的患者，也取得了中位PFS 9.2个月（95%CI：6.4-12.0）的优越疗效。整体而言，吡咯替尼方案在曲帕双靶经治患者中取得了令人满意的疗效结果。”
图2. 吡咯替尼方案的PFS结果
吡咯替尼方案的不良反应可控，可作为安心之选
在安全性方面，该研究中观察到的主要不良反应为腹泻。但王涛教授指出，“自2018年上市以来，针对吡咯替尼所致腹泻的管理，医生已经积累了非常丰富的临床经验，因此本研究发生的腹泻多为1-2级，腹泻的较好管理，并未对患者的使用造成困扰。”
同时，王涛教授也分享了她对吡咯替尼所致腹泻的管理经验：
预判和一级预防：在不良反应管理方面，首要的是对这些不良事件进行有效预判和一级预防。我们中心在处方吡咯替尼时会同时处方止泻药物，如洛哌丁胺。并叮嘱患者在首次出现腹泻症状时及时服用止泻药物，以避免严重腹泻，调整每日排便次数在1-2次，减少对生活质量的影响。PANDORA研究已经证实，一级预防可对吡咯替尼相关腹泻实现有效控制，≥3级腹泻发生率从38.2%降至8.9%[10]。
饮食调整：由于腹泻可能发生，患者需要在饮食上进行调整，避免食用容易引发腹泻的食物，如刚从冰箱中取出的冷食或通便作用较强的食品。
吡咯替尼剂量调整：对于那些即使采取了饮食控制和服用止泻药物仍然难以控制腹泻的患者，可以考虑适度降低吡咯替尼剂量。
“总之，通过采用这些措施，我们的中心几乎99.5%的患者都能够很好地耐受吡咯替尼的治疗，有些患者甚至已经长期使用吡咯替尼治疗多年，疗效出色。这表明我们的管理策略取得了良好的效果。”王涛教授总结指出。
与时俱进，吡咯替尼方案已经成为指南推荐的HER2阳性晚期乳腺癌一线优选
目前，PyHT吡咯替尼方案已经得到国内三大权威乳腺癌诊疗指南的一致推荐，并且，《CSCO乳腺癌诊疗指南（2023版）》已将PyHT方案作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的Ⅰ级推荐（2A类），而曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类（THP）方案为Ⅰ级推荐（1B类，由1A调整为1B）[11]。
随着曲帕双靶方案在HER2阳性早期乳腺癌的广泛应用，晚期一线面临着越来越多的曲帕双靶经治患者，而确定一线标准方案的CLEOPATRA研究开展较早并未纳入曲帕双靶经治患者，对于现今的临床场景并不匹配。
PHILA研究中吡咯替尼的PyHT方案取得了24.3个月的中位PFS，在数值上高于曲帕双靶方案[4]；从机制而言，小分子TKI联合单克隆抗体可同时阻断胞内和胞外的信号传导，起到协同增效作用。另外，吡咯替尼作为小分子TKI在脑转移患者中疗效显著，当其用于一线时能否降低脑转移发生率或推迟脑转移的发生值得期待，希望后续有长期随访数据回答这一问题。
随着本研究证实了吡咯替尼方案在曲帕双靶经治患者的显著临床获益，与PHILA等关键Ⅲ期研究相互补充，吡咯替尼方案在HER2阳性晚期乳腺癌的循证证据得以进一步补充完善，更加符合目前临床实践场景。未来，期待在临床实践中积累更多真实世界研究数据，探究优化吡咯替尼方案的最佳使用场景。
医学博士 主任医师 教授 研究生导师
解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区 负责人
CSCO神经系统肿瘤专委会 副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会 委员
北京乳腺病防治学会青委会 副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会 常委
[2] Ma F, et al. Pyrotinib or Lapatinib Combined With Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer With Prior Taxanes, Anthracyclines, and/or Trastuzumab: A Randomized, Phase II Study. J Clin Oncol. 2019;37(29):2610-2619.
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