HER-2阳性乳腺癌新辅助阶段是否需要考虑双靶治疗？
宋传贵教授：II期Neosphere研究5年的生存结果显示，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向新辅助治疗在带来病理学完全缓解（pCR）率提升之外，还有可能带来远期生存获益。NeoALTTO III期随机临床试验研究结果表明，与单药方案相比，拉帕替尼和曲妥珠单抗联合治疗可显著提高pCR率。
以曲妥珠单抗基础的双靶向新辅助治疗越来越多地应用于临床，特别是对于那些肿瘤负荷较大、希望保乳手术治疗的患者。尽管ALTTO 试验引发了pCR能否作为生存替代终点的争论，更多的研究及荟萃分析已证实获得pCR的人群，其临床获益亦相应改善。从局部手术和全身治疗获益的角度，双靶治疗应在HER-2阳性乳腺癌新辅助阶段获得一席之地，目前双靶治疗的适应证也逐渐放宽。
不可逆性酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼已经在我国上市，相比曲妥珠单抗联合小分子TKI拉帕替尼的双靶方案，曲妥珠单抗 吡咯替尼能否获得更好的pCR率和生存结果？在新辅助双靶向治疗方面，我们期望新的药物和药物组合不断出现，为临床提供改善局部控制和系统治疗获益的手段。
柳光宇教授：在Neosphere和NeoALTTO等新辅助抗HER-2双靶向临床研究中，患者pCR率得到实质性改善。然而，在双靶方案带来的临床获益不超过5%的情况下，我不主张所有患者接受双靶新辅助治疗，特别是那些较低危的早期乳腺癌患者。
新辅助治疗研究可作为筛选和检验患者是否需要双靶治疗的平台，其临床设计应为“先给予新辅助单靶治疗，单靶治疗没有达到pCR的患者，在辅助治疗阶段使用双靶治疗”，这种思路可能更适用于临床实践。对于病情较为凶险的HER-2阳性局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌患者，她们可能需要尽快降期，尽快接受手术治疗，我可能给予双靶向新辅助治疗。
吡咯替尼联合曲妥珠单抗双靶用于新辅助治疗的III期临床研究正在开展，已经入组了一部分患者，我们预期双靶方案会优于单靶方案，但目前还不能公布研究结果。我更希望看到新辅助治疗研究能筛选出真正适合双靶治疗的患者，也就是筛选出对曲妥珠单抗单药治疗耐药，接受双靶治疗能显著获益的患者。
在HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗中，针对高危人群的治疗，小分子TKI有什么优势？有哪些可以探索的方向？
宋传贵教授：曲妥珠单抗的基础上联合化疗是HER-2阳性乳腺癌的标准辅助治疗方案。但是单一曲妥珠单抗对部分患者是不够的。淋巴结阳性和ER/PR阴性的患者，在药物可及的情况下可以考虑1年曲妥珠单抗 帕妥珠单抗的双靶向治疗，一些高危患者也可考虑在完成1年曲妥珠单抗治疗后序贯1年来那替尼治疗。
TKI单药在HER-2阳性乳腺癌辅助治疗中还没有适应证。目前研究进展较快的TKI类药物有国外的拉帕替尼和来那替尼以及我国自主研发的吡咯替尼。吡咯替尼是不可逆性酪氨酸激酶抑制剂，相比拉帕替尼等TKI有更多的作用位点，可能会在逆转抗HER-2辅助治疗耐药方面有更好的效果，相关的研究正在进行中。
至于未来的探索方向，小分子TKI能一定比例透过血脑屏障，能否用于乳腺癌脑转移的预防和治疗？对于HER-2基因突变的非配体依赖型激活的乳腺癌，小分子TKI能否发挥作用？这些问题都非常值得探讨。
在本次会议的辩论赛中，专家们针对IV期HER-2阳性乳腺癌一线治疗是否首选曲妥珠单抗为基础的方案进行讨论，请谈一谈您对这个问题的观点。
柳光宇教授：对于既往未接受过曲妥珠单抗治疗的IV期HER-2阳性乳腺癌，基于现有研究证据，一线应首选曲妥珠单抗为基础的抗HER-2治疗。辅助使用过曲妥珠单抗为基础的治疗方案，治疗期间或停药后12个月内发生疾病进展的患者，我现在会更多选择吡咯替尼联合卡培他滨的一线治疗方案。吡咯替尼联合卡培他滨的方案在II期临床研究中获得18.1个月的无进展生存期（PFS），疗效胜过拉帕替尼联合卡培他滨组，已经被批准用于HER-2阳性晚期乳腺癌的一线、二线治疗。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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