过去的一年从HR /HER2-晚期乳腺癌治疗领域来看是“纠结”的一年，当内分泌治疗与化疗狭路相逢的时候，我们看到Young-PEARL研究结果显示内分泌治疗较化疗能够明显延长绝经前HR /HER2-晚期乳腺癌患者无进展生存时间（PFS）。正当人们已经接受HR /HER2-晚期乳腺癌应该首选内分泌治疗时，今年圣安东尼奥会上PEARL研究结果显示内分泌治疗与化疗并没有改善芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败患者的PFS，我们不仅要问内分泌治疗在HR /HER2-晚期乳腺癌治疗领域真的患得患失？
Young-PEARL研究是第一个在绝经前HR /HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的前瞻性、随机、多中心、开放Ⅱ临床研究，共纳入14个中心189例患者，允许既往行一线化疗患者及一线行他莫昔芬治疗患者入组。184例患者随机分为哌柏西利 依西美坦 亮丙瑞林组(92例) 和卡培他滨组(92例) （图1）。中位随访17个月，哌柏西利联合内分泌治疗组的疗效显著优于卡培他滨，中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（HR=0.659；95%CI：0.437-0.994；P=0.0469）（图2）。预先设定的亚组中既往未接受过化疗及无内脏转移患者，哌柏西利联合依西美坦组PFS均显著优于卡培他滨组，这提示在HR /HER2-晚期乳腺癌一线治疗中内分泌治疗“更胜一筹”，即使在二线治疗中内分泌治疗依然“大有可为”。
图1
图2
PEARL研究是一项在绝经后AI治疗失败HR /HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的多中心、开放、随机对照的III期临床研究，共纳入37个中心601例患者，患者主要为既往接受AI治疗失败的人群，包括完成AI辅助内分泌治疗1年内复发、AI停药一个月内复发或者AI治疗中复发的人群。
本研究包含两个队列，队列1共296例患者， 为非甾体类AI治疗失败的患者，按照1：1随机分配哌柏西利 依西美坦组和卡培他滨组。2016年中期数据表明ESR1突变可诱导肿瘤细胞对AI耐药，而ESR1突变与氟维司群的敏感性无关，因此开展了队列2研究，共305例患者按照分别1：1随机分配哌柏西利 氟维司群组和卡培他滨组（图3）。本研究设定两个联合主要终点，分别是队列2 的PFS以及队列1和队列2中ESR1野生型患者的PFS。中位随访13.5个月时， 哌柏西利 氟维司群组和卡培他滨组的中位PFS分别为7.5个月和10个月（HR=1.09；95%CI：0.83-1.44，P=0.537）。中位随访18.89个月，队列1和队列2中ESR1?野生型亚组分析显示，哌柏西利 ET组和卡培他滨组的中位PFS分别为8.0个月和10.6个月（HR=1.08；95%CI: 0.85-1.36， P=0.526）（图4）。值得注意的是，PEARL研究为优效性设计，统计预设的HR值为0.667，令人遗憾的是此研究中，哌柏西利 内分泌治疗对比卡培他滨并没有显示出疗效上的优势。
图3
图4
当然，从安全性分析来看，哌柏西利联合内分泌组还是“略胜一筹”，两组的不良反应“大相径庭”。哌柏西利联合内分泌组的3度及以上的常见不良反应为中性粒细胞减少，严重不良事件发生率为4%左右，停药率却仅为3.7%；而卡培他滨组3度及以上的常见不良反应为手足综合症、腹泻、乏力以及贫血，严重不良事件发生率为10.4%，停药率高达12.8%。从不良反应的相对风险比来看，卡培他滨组的不良事件发生风险也要远高于哌柏西利联合内分泌组（图5）。由此可以告诉我们，当内分泌治疗与化疗疗效相当时，安全性成为我们选择治疗的“重中之重”。
图5
Young-PEARL和PEARL两个相似的临床研究均为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与卡培他滨单药治疗HR HER2-晚期乳腺癌的疗效对比，却取得了截然相反的结果，令人茫然不解。究其原因，可能与两个临床研究入组人群特征有关。Young-PEARL研究入组晚期一线治疗患者占（50%）晚期二线治疗患者占（33%），未接受任何化疗患者近80%，94%患者仅接受过他莫昔芬的内分泌治疗且所有患者未使用过AI，因此均为AI相对敏感人群，所以内分泌治疗获益更大。而PEARL研究中入组晚期一线治疗患者仅占（17.6%）晚期二线治疗患者占（41.2%），晚期三线及以上治疗患者占(41.2%)， 80%以上患者为多线治疗患者，且所有入组患者均接受过一线及以上内分泌治疗，AI耐药患者（包括原发以及继发内分泌耐药）占70%，氟维司群耐药患者占28.8%，并且从大会报导的最终结果来看，10%的入组患者为非Luminal型（图5），因此这类患者对内分泌治疗的反应性明显下降，是导致该临床试验阴性结果的主要原因。由此可以告诉我们以CDK4/6为主的联合内分泌治疗更适合内分泌敏感人群且一线治疗获益更大，因此两个相同试验药物的临床研究因为入组人群存在“云泥之别”、治疗时机选择“截然不同”出现“南辕北辙”的结果。当然，PEARL研究的失利也需要警醒我们，CDK4/6抑制剂并不是万能的神药，多线治疗后患者的药物选择仍然需要继续探索。
过去的一年对于HR /HER2-晚期乳腺癌患者来说是“幸福”的一年，在Young-PEARL研究数据证实CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗优于化疗基础上，PALOMA-3、MONARCH-2和MONALEESA-3研究均提示对于绝经后HR /HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不仅取得PFS获益，也明显改善总生存时间，由此夯实不同CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR /HER2-晚期乳腺癌一线、二线治疗中“举足轻重”地位。Young-PEARL与PEARL两颗“珍珠”交相辉映，为HR /HER2-晚期乳腺癌的全程管理迎来曙光，点亮了我们对CDK4/6抑制剂的合理认知。
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