SABCS 2020丨乳腺领域巨轮即将扬帆起航，邀您共襄盛举！——三阴性乳腺癌治疗篇

编者按

　

受疫情影响，2020年第43届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）将于当地时间12月8～11日以虚拟会议的形式召开。SABCS是乳腺领域规模最大、最具影响力的国际性会议，会上多项研究结果也即将揭幕，《肿瘤瞭望》将重要本年度即将公布的三阴性乳腺癌重要研究（GENERAL SESSION）进行整理。

GS3-01：Additional efficacy endpoints from the phase 3 KEYNOTE-355 study of pembrolizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line therapy for locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer

pembrolizumab联合化疗对比安慰联合化疗一线治疗局部晚期不可手术或转移性三阴性乳腺癌KEYNOTE-355研究的关键次要研究终点结果

在KENOTE-355（NCT02819518）既定的中期分析（预先指定的α值为0.00411）中显示，与单用化疗相比，pembrolizumab 化疗在PD-L1阳性（CPS≥10）未经治疗的局部晚期不可手术或mTNBC中显示出了无进展生存期（PFS）具有统计学意义的改善（HR=0.65，95CI：0.49～0.86，P=0.0012）。此外，pembrolizumab 化疗的总体安全性和耐受性良好，没有新的不良事件。此次报道的是所有化疗患者的PFS以及关键次要研究终点的结果。

KEYNOTE-355研究纳入847例未经治疗的转移性或初治的局部复发不可手术的mTNBC患者，ECOG评分为0-1分，DFI＞6个月。按照2:1的比例随机分配接受pembrolizumab（200mg q3w） 化疗（白蛋白紫杉醇100mg/m² d1，8，15 q4w，或紫杉醇90mg/m² d1，8，15 q4w，或吉西他滨1000mg/m² d1，8 q3w/卡铂AUC= 2 ，d1，8 q3w）或安慰剂 化疗（剂量同研究组），至多给予35周期pembrolizumab或安慰剂，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。根据化疗类型(紫杉类vs吉西他滨/卡铂)、PD-L1状态(CPS≥1 vs＜1)和之前（新）辅助治疗化疗方案是否相同（是vs 否）对患者进行分层。主要研究终点是PD-L1阳性患者（CPS≥10和≥1）和所有患者的PFS和总生存（OS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR，定义为CR PR SD≥24周）、反应持续时间（DOR）。

截至2019年12月11日，pembrolizumab 化疗和安慰剂 化疗的中位随访时间分别为25.9个月（n=566）和26.3个月（n=281）。无论何种化疗方案和CPS的界值，PFS的HR都倾向于pembrolizumab治疗组(见下表）。在ORR、DCR和DOR的关键次要终点，pembrolizumab 化疗的疗效也较好，且疗效随着CPS的增加而增加（见下表）。

亚组分析中，无论配伍何种化疗方案，pembrolizumab 化疗均显著改善mTNBC的PFS。也观察到pembrolizumab治疗富集PD-L1患者有提高ORR、DCR和DOR的趋势。这些数据进一步支持pembrolizumab 化疗具有一线治疗mTNBC的潜力。

GS3-02：Patient-reported outcomes (PROs) from the Ph 3 IMpassion031 trial of neoadjuvant (NA) atezolizumab chemo in early triple-negative breast cancer (eTNBC)

atezolizumab新辅助治疗早期三阴性乳腺癌的III期IMpassion031研究患者报告结局（PROs）

IMpassion031（NCT03197935）是一项III期研究，旨在评估atezolizumab 或安慰剂 白蛋白紫杉醇（nP）新辅助治疗序贯atezolizumab或安慰剂 剂量密集阿霉素 环磷酰胺(AC)辅助治疗在早期三阴性乳腺癌（eTNBC）当中的疗效和安全性。结果显示与使用安慰剂联合nP和AC相比，无论PD-L1表达，atezolizumab 化疗均显著提高了主要研究终点病理完全缓解（pCR）。以治愈eTNBC为目的，平衡疗效和毒性是关键，本文收集患者报告结局PROs以从患者角度全面评估临床效益和决策，并在缺乏患者报告数据的情况下全面评估治疗负担。

将入组患者随机分配接受atezolizumab（840 mg）或安慰剂（q2w） 化疗（nP 125 mg/m²m² qw）持续12周，序贯atezolizumab（840 mg）或安慰剂（q2w） 阿霉素（60 mg/m²） 环磷酰胺（600 mg/m² q2w）辅助治疗共8周。在手术和辅助治疗后，atezolizumab 化疗组的患者会继续接受开放标签每3周atezolizumab 1200mg的治疗共11周期。记录患者治疗相关症状和不适，测量影响日常生活和健康相关的生活质量（HRQoL）。患者均完成了基线、每个（新）辅助治疗周期的第1天、治疗最后一天以及在后续每3个月（第1年）、每6个月（第2-3年）及之后每年的EORTC QLQ-C30 （version 3）生活质量调查问卷和癌症治疗功能评价量表FACT-G中的GP5问卷。QLQ-C30功能(角色和躯体)和全球健康状况/生活质量量表中，通过治疗期间两组化疗周期数组间基线评分的均值和均值变化（变化≥10分被认为具有临床意义）被预定义为次要终点。治疗相关症状基线评分的平均值和平均值的变化，以及治疗相关副作用的评估作为探索性研究终点。

在ITT人群中，两组的QLQ-C30完成率在基线为100%，新辅助治疗阶段＞90%，在辅助阶段＞89%。两组GP5完成率在基线（第2周期第1天）＞98%，（新）辅助阶段也＞88%。躯体功能的基线均值较高（atezolizumab 化疗为91%，95% CI：89～93；安慰剂 化疗为 90%， 95% CI：88-92）。角色功能基线均值：atezolizumab 化疗为89%， 95% CI：86-93；安慰剂 化疗89%，95% CI：86～92。HRQoL基线均值：atezolizumab 化疗为79%，95% CI：76～82；安慰剂 化疗为76%，95% CI：73～79。通过对16周期治疗的评估和随访，两组患者的躯体功能、角色功能和HRQoL平均值相似和变化平均值也相似。

在新辅助化疗的第3-5周，两组平均躯体功能均有临床意义的下降，在后续辅助治疗期间有恢复，至第7周期开始稳定。在新辅助治疗阶段，两组平均角色功能在atezolizumab 化疗的第2-5周，安慰剂 化疗的第3-5周期也均有临床意义的下降，在辅助治疗阶段有恢复，安慰剂 化疗组在第9周期趋于稳定。在两组中，平均HRQoL在新辅助治疗期间从第3-5周期有临床意义的下降，在辅助治疗期间开始恢复，至第6周期开始稳定。

两组患者在新辅助治疗期间疲劳、腹泻、恶心和呕吐的症状在第5周期间加重，平均值变化趋势与功能和HRQoL数据相似。在辅助治疗期间，除了疲劳以外，两组平均症状分数在第16周期治疗时是相似的。分别有65%（atezolizumab 化疗）和66%（安慰剂 化疗）的患者报告第5周期时治疗相关副作用程度是“有点”或“相当多”。在辅助治疗阶段，与安慰剂 化疗的患者相比，atezolizumab 化疗组没有额外的副作用，在第16周期治疗期间，两组报告“有点”、“相当”或“非常”困扰的患者比例相当。

结论：在nP-AC联合atezolizumab可改善pCR，且没有给患者增加治疗负担，但在潜在可治愈的eTNBC中，提供临床获益和决策制定的患者报告结局数据还是比较缺乏。

GS3-04. Double-blind placebo (PBO)-controlled randomized phase III trial evaluating first-line ipatasertib (IPAT) combined with paclitaxel (PAC) for PIK3CA/AKT1/PTEN-altered locally advanced unresectable or metastatic triple-negative breast cancer (aTNBC)：primary results from IPATunity130 Cohort A

双盲安慰剂（PBO）对照随机III期试验IPATunity130队列A的主要结果：评估一线ipatasertib（IPAT）联合紫杉醇（PAC）治疗PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌（aTNBC）

在LOTUS II期随机试验中（Kim，Lancet Oncol 2017），在PAC中添加IPAT可以改善无进展生存期（PFS），在PIK3CA/AKT1/PTEN改变的肿瘤患者中具有更明显的作用。这种作用为生物标志物选择的IPATunity130 III期试验提供了理论依据。在这里，我们报告了aTNBC队列A的主要结果。

在这项关键的III期临床试验的队列A（NCT03337724）中，符合条件的患者患有PIK3CA和/或AKT1和/或PTEN改变的可测量aTNBC，ECOG表现为0/1，是紫杉烷单药治疗的合适候选人，并且尚未接受过aTNBC的化疗。患者按2：1的比例随机接受口服IPAT 400 mg或PBO（1-21天），均与IV PAC 80 mg /m²（第1、8和15天）联合使用。每28天重复周期，直到疾病进展，不可接受的毒性或患者退出治疗为止。并按照先前是否接受过（新）辅助化疗、地理区域（亚太地区，欧洲，北美，世界其他地区）和肿瘤改变状态（PIK3CA/AKT1激活突变与没有PIK3CA/AKT1激活突变的PTEN改变）进行分层。主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括总体生存期（OS；关键次要终点），客观缓解率（ORR），缓解持续时间，临床获益率（CBR），患者报告的结局和安全性。

2018年2月6日至2020年4月8日，共纳入255例患者，其中51%接受了（新）辅助化疗，59%患有内脏疾病；51%的患者具有PIK3CA/AKT1激活突变，其余49%的患者具有PTEN改变（无PIK3CA/AKT1激活突变）。在临床终止日期（2020年5月7日），中位随访时间为8.3个月（范围为0-26.8个月），并且33%的患者仍在接受治疗。两组的PAC平均病程相似（IPAT组和PBO组分别为5.5个月和5.4个月）。总体而言，各治疗组之间的PFS没有差异（见下表），也没有任何预先指定的亚组。OS结果不成熟（20%的患者死亡）。IPAT和PBO组中相似比例的患者经历了≥3级不良事件（AE）（分别为46%比44%），致命性AE（1%比1%）和导致停止任何治疗的AE（14%与15%相比），尽管使用IPAT导致减少任何治疗剂量的AE更为常见（35%对14%）。最常见的不良事件（任何级别）为腹泻（80%比31%；≥3级9%比2%），脱发（46%比44%）和恶心（36%比23%）。

与II期LOTUS试验的结果相反，该试验显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN改变的aTNBC患者中，在一线PAC中添加IPAT不能改善PFS。生物标志物分析正在进行中，以评估IPAT益处的潜在标志物。安全性与先前报道的该组合结果一致。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）