APHINITY: 研究6年结果

APHINITY研究6年随访数据公布，妥妥双靶为HER2阳性乳腺癌患者带来治愈希望！

当地时间12月10-14日，第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)在美国圣安东尼奥隆重召开，HER2阳性乳腺癌的临床研究更是历届SABCS会议的焦点话题，为临床医生和专家探讨乳腺癌诊疗策略提供指导。 12月11日，来自布鲁塞尔自由大学的Martine Piccart教授在SABCS的General Session专场上口头报告了HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗全球关键性III期研究APHINITY的6年随访数据，其结果再一次引起了众人瞩目。 在SABCS大会现场，“医学界”荣幸邀请到来自山东省肿瘤医院的王永胜教授、中山大学孙逸仙纪念医院的刘强教授、中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授、复旦大学附属肿瘤医院的李俊杰教授为我们分享了本次SABCS的重磅临床研究——APHINITY 6年结果数据以及HER2阳性乳腺癌的前沿治疗策略。

SABCS现场（从左至右：刘强教授、王永胜教授、袁芃教授、李俊杰教授）

APHINITY研究6年数据更新，ITT人群获益较3年数据更加显著

▍王永胜教授：李俊杰教授，在今年的SABCS上，APHINITY研究6年阳性结果新鲜出炉，再次验证了妥妥双靶治疗在HER2 早期乳腺癌人群中的获益，您如何解读APHINITY研究6年结果的数据?李俊杰教授：2017年的ACSO大会上，APHINITY研究的第一次中期分析3年结果揭晓，而Martine Piccart教授公布的是APHINITY研究的6年随访数据。 APHINITY研究6年结果，相比APHINITY 3年随访结果而言，意向治疗（ITT）人群的浸润性疾病复发风险的下降从19%到23%（HR=0.76，96%CI 0.64-0.91），绝对获益从0.9%增加到2.8%。 淋巴结阳性的高危人群的6年无浸润性疾病复发生存（iDFS）率近 88%，绝对获益达到 4.5%（HR=0.72，95%CI 0.59-0.87）。 APHINITY 6年结果再次证实，妥妥双靶辅助治疗较单靶治疗更能为HER2 早期乳腺癌带来长期的生存获益，降低疾病复发风险，并且获益较3年数据更加显著。 在SABCS现场听APHINITY研究的6年结果，我个人也有很多想法和思考。 为什么APHINITY研究在3年的时候进行一次中期分析，又在6年的时候进行一次中期分析？ 如果我们能够深入地从统计学层面去思考临床试验设计的构架，就可以更好地帮助我们对该研究数据图表有更全面的认知。

Martine Piccart教授公布的是APHINITY研究第二次预设的总生存期（OS）中期分析结果，是6年的随访数据。 我们知道，当一个临床试验经历多次中期分析后，必然会损耗其α值。 类似于IMpassion 130研究，当你有共同的研究终点，当你不断地进行中期分析的时候，这时候就需要考量好α值是如何进行分配的，是一种串联分配（α值达到成功了以后可以传递到下一次分析）或者是采用并联分配（所有α值总和等于0.05）。

Martine Piccart教授介绍到在APHINITY研究中，把p=0.0012作为了此次中期分析OS具有统计学意义的临界值。 这也就是说，只有当p≤0.0012的时候，研究的其他数据结果才会用p值显示，如果没有达到这个p值的话，所有的数据只代表一个描述性结果，以HR值展现，给我们临床是否获益进行提示。 这和IMpassion130研究的试验相类似，只有当整体人群OS达到统计学意义时，我们才去考虑ITT人群的OS是否有任何的意义。 Martine Piccart教授公布的结果给我们的临床提示是： 在单靶治疗的基础上联合帕妥珠单抗双靶治疗，中位随访74个月时，中位OS的p值为0.17，并没有达到p=0.0012，这也就解释了后面DFS的研究数据均以HR值展现的原因，但同样提示我们双靶治疗可以提供更好的预后效果，以及在哪些人群中提供更好的效果，给予我们非常重要的临床参考价值。

APHINITY研究6年数据更新，无论激素受体状态都能从强效的妥妥双靶治疗中获益，是更全面的获益

▍王永胜教授：APHINITY研究6年阳性结果再次延续了3年结果的生存获益，且获益更为显著。从Martine Piccart教授公布的结果来看，除了既往淋巴结阳性的人群能从双靶治疗获益以外，APHINITY研究6年结果进一步证实，不论激素受体状态（HR-或HR ）如何，妥妥双靶 化疗辅助治疗均有明显的生存获益。回归到临床实践上，这个结果会对HER2 早期乳腺癌的辅助治疗带来什么实际价值？刘强教授：曲妥珠单抗的出现改变了整个HER2阳性乳腺癌患者的临床治疗现状，治愈率有了大幅度的提高。 随着帕妥珠单抗的出现，HER2阳性乳腺癌治疗进入了双靶时代，双靶的出现是“锦上添花”还是“雪中送炭”？ 如何定位双靶获益人群也成为了随之而来的问题，同时这也是APHINITY研究想要探索的方向。 尽管APHINITY 6年分析是以OS来进行中期分析，但由于HER2阳性乳腺癌的治愈率往往较高，CLEOPATRA研究中双靶组8年OS率达到37%，因此，OS很难取得有统计学差异的阳性结果。 而从另外的分析数据来看，妥妥双靶治疗组的iDFS数据非常惊艳。 APHINITY研究6年结果显示，在ITT人群中，妥妥双靶 化疗组较单靶向 化疗组可改善6年iDFS率： 90.6% vs 87.8%（HR 0.76; 95%CI 0.64-0.91），较2017年公布的首次分析数据提高幅度更加显著。 值得注意的是，APHINITY研究6年数据还证实，除了激素受体阴性（HR-）的患者有明显的iDFS获益以外（HR 0.73; 95%CI 0.59-0.92），激素受体状态阳性的（HR ）患者接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶治疗也可以带来显著的获益（HR 0.83; 95% CI 0.63 -1.10），绝对获益达到2.5%-3.0%。 这个结果证明无论激素受体状态都能从妥妥双靶的治疗中获益。 同时，这个结果也告诉我们激素受体状态并不能作为一个长期风险因素，只能作为一个短期的复发风险因素。 因此，在APHINITY 3年结果中，我们只观察到了HR-人群的获益，而经过更长时间的随访，HR 人群接受双靶治疗的生存获益才会进一步凸显。 这是由于激素受体状态患者具有不同的复发特征，HR 相比HR-复发更晚，需更长的随访时间观察到事件发生。 因此，妥妥双靶不仅可以用于HR-人群，HR 人群也可以取得明显获益。 这提示我们，只要是中高危的患者，双靶治疗就有一个较为明显的获益。 这个研究也提出了一个比较有意思的问题： 我们已经明确只要淋巴结阳性、无论激素受体阳性或者阴性的人群都可以从帕妥珠单抗 曲妥珠单抗双靶治疗中获益。 那么，对于淋巴结阴性的人群而言，是否双靶治疗就一定不能带来生存获益呢？ 由于乳腺癌患者的复发风险受到很多因素的影响，我们还不能过早地去下一个结论，有待进一步的分析结果。

APHINITY研究6年数据更新，对于临床上其他危险因素有更期待的获益

▍王永胜教授：随着随访时间的延长，我们可以看到，无论激素受体状态如何，妥妥双靶治疗都能带来显著的获益。因此，基于临床分期的高危判断或具有更好的临床操作性，在2019 St Gallen共识中，已推荐分期II-III期的HER2阳性乳腺癌辅助治疗的患者，优选帕妥珠单抗 曲妥珠单抗的双靶治疗方案。HER2阳性乳腺癌患者的预后受很多因素的影响，而现如今我们越来越强调精准治疗和个体化治疗。除了淋巴结状态、激素受体状态之外，双靶治疗是否也能给其他高危患者带来获益？如何探索双靶时代下的最佳临床治疗策略？
袁芃教授：对于HER2阳性乳腺癌患者而言，预后因素受到多方面的影响。 除了淋巴结状态、激素受体状态之外，肿瘤大小、病理分级和脉管浸润等因素均可影响HER2阳性早期乳腺癌的复发。 乳腺癌患者预后因素的复杂性进一步要求我们对患者进行更为精准的预后因素判断，综合考虑临床病理因素，如年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、有无脉管瘤栓及组织性分级等，结合新辅助后是否病理学完全缓解（pCR），肿瘤预后标志物如肿瘤浸润淋巴细胞、ctDNA等来综合判断患者复发风险。 针对不同风险分层患者，判断患者术后是否能从双靶辅助治疗中获益，从而达到根据患者的不同复发风险进行精准分级治疗的目的。 根据目前的APHINITY研究结果，双靶治疗已经在整体HER2阳性早期乳腺癌患者均表现出一致的获益。 未来，相信APHINITY研究更长期的随访数据将进一步明确妥妥双靶治疗在其他高危人群中的获益。王永胜教授：从三位教授的精彩发言中可以得知，APHINITY研究的6年结果有很多亮点。 基于长期随访的结果，进一步证实曲妥珠单抗 帕妥珠单抗联合化疗用于辅助阶段可以显著改善HER2阳性早期乳腺癌iDFS率； 且研究结果进一步证实不论激素受体状态如何，妥妥双靶辅助治疗均能带来长期的显著获益。 未来，随着APHINITY研究进一步分析结果的公布，期待更多HER2阳性乳腺癌患者将从双靶治疗中获益。

APHINITY研究6年数据更新，结合妥妥双靶进入中国医保，对中国HER2阳性早期乳腺癌患者是更可及的获益

王永胜教授：药物经济学是我们临床治疗决策的重要考虑因素之一，双靶治疗是否较单靶治疗有更好的性价比也是大众较为关心的问题。 在今年的国际药物经济学与结果研究学会欧洲会议上，乳腺癌“双靶治疗”药物经济学研究结果揭晓。 根据帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗新辅助/辅助治疗成本效用分析的研究结果，相较于单靶，双靶方案可以提高患者质量调整生命年（QALY），从医疗卫生系统角度和全社会角度来评价，双靶方案的性价比同样很高。 “妥妥双靶”方案带来的全新治疗选择可使患者有效避免复发转移，延长总生存期，节约复发转移治疗成本。 11月28日，2019年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》完整版目录公布，帕妥珠单抗注射液（帕捷特）也被纳入其中。 我们知道，临床获益证据、医保准入是早期乳腺癌实现治愈的两个重要先决条件，而目前妥妥双靶已经满足了这两个条件，给HER2阳性乳腺癌患者的临床治疗带来了很大改善。李俊杰教授：首先恭喜帕妥珠单抗进入医保，让中国更多的患者接受一个早期的双靶治疗。 帕妥珠单抗进入医保对于中国早期乳腺癌患者而言，无疑是一个利好消息。 结合目前的数据而言，将帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶治疗作为HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗手段已经没有任何异议。 曾经我们把曲妥珠单抗联合化疗作为早期Her2阳性乳腺癌的标准治疗，进而选择适合升阶梯的患者予以双靶治疗。 而如今，随着6年数据的公布，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案已经成为标准。 然而，如何优化选择双靶治疗模式还有一段要摸索的路程。

目前，APHINITY研究是一个整体人群阳性的结果，目前没有一个数据可以告诉我们哪一个亚组可以获益更大，哪个亚组不会有获益。 我们知道，APHINITY研究是一个整体人群获益的结果，而淋巴结的状态更多只能作为预后因素，而非治疗预测因素，很难仅仅根据淋巴结状态预测到是否能从双靶治疗中获益。 因此，对于符合APHINITY研究入组标准的所有患者，我们都应该告诉这些患者，妥妥双靶治疗能够带来潜在的生存获益。刘强教授：早期乳腺癌患者60%-70%以上可以实现“完全治愈”，所以对于每个患者而言要尽量争取彻底治愈的机会。 那么，妥妥双靶治疗毫无疑问地为HER2阳性乳腺癌的患者提供了这样一个治愈的更大机会。 作为临床医生，我们不仅要考虑临床疗效，还要考虑患者经济承受能力。 帕妥珠单抗进入医保之后，价格将大大降低，对于HER2阳性乳腺癌患者而言，治愈机会也会大大提升，临床意义不言而喻。

袁芃教授：帕妥珠单抗进入医保后的适应证主要有2个，一个是与曲妥珠单抗和化疗联合，用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2 cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，另一个是与曲妥珠单抗和化疗联合，用于HER2阳性乳腺癌术后具有高危复发人群的辅助治疗。 在双靶辅助治疗阶段，除了淋巴结阳性这个高危复发因素，还有很多的临床高复发因素有待在实践中值得进一步关注。 因此，这要求临床医生不仅根据研究所提供的数据去判断用药，而是要结合多种临床因素去考虑什么样的患者更适合双靶治疗。 最后，王永胜教授进一步总结指出，帕妥珠单抗进入医保之后，曲妥珠单抗 帕妥珠单抗在乳腺癌的新辅助治疗阶段可以显著提升pCR的比例、可以在局部区域外科处理、放疗的处理中进行降阶梯治疗，一方面可以显著改善患者的预后，另一方面通过这种局部的降阶梯可以显著改善患者的生活质量。 在辅助治疗阶段，今日公布的APHINITY研究6年结果，妥妥双靶方案无疑给临床实践带来了很大影响，对于具有一定复发风险的HER2阳性乳腺癌患者，我们更有信心的使用妥妥双靶的治疗，使更多乳腺癌患者走向治愈。 近日，帕妥珠单抗已经在中国获批第三个适应证。 中国国家药品监督管理局（NMPA）已经正式批准了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗联用于尚未接受抗HER2治疗或化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗方案。 HER2阳性乳腺癌患者已经完全迈入“双靶”时代，妥妥双靶将为HER2阳性乳腺癌患者带来更久的生存获益，有助于实现乳腺癌诊疗的全程管理。

专家简介

王永胜教授

王永胜，教授、博士生导师，山东省肿瘤医院乳腺病中心主任。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委、中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委、中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员、中国医师协会乳腺外科医师委员会常委、国家卫计委乳腺癌诊疗规范专家组成员、GBCC国际指导专家委员会成员。

刘强教授

刘强，中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任、教授、研究员、博士生导师。现任中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员及秘书，广东省医学会乳腺病分会及广东省健康管理学会乳腺病分会副主任委员，美国临床肿瘤学会ASCO及美国癌症研究协会AACR会员，并担任多个SCI 杂志的审稿人，中国国家自然科学基金委的评审人，中国普通外科杂志及中华乳腺病杂志的编委。目前主持中国国家自然科学基金委重点项目一项、面上项目两项及担任一项973课题组组长，研究乳腺癌对内分泌治疗和化疗耐药的机制。

袁芃教授

袁芃，主任医师、教授、博士生导师，中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部副主任。北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会主任委员，中国抗癌协会康复会专家委员会秘书长，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副秘书长、委员，中国老年学会老年肿瘤专业委员会青年委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员，中国医师协会乳腺疾病培训委员会委员。

李俊杰教授

李俊杰，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师、医学博士。美国麻省总院癌症中心临床专科进修学习，专注于乳腺癌的临床和基础研究。现担任乳腺科教学秘书、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委、中华医学会乳腺肿瘤学组青委、上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委及秘书长、JCO中文版青年专家等职务、中华乳腺病杂志中青年编委。

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