激素受体（HR） /HER2-是最常见的转移性乳腺癌亚型，国内外权威指南一致推荐，对于HR /HER2-晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是首选治疗方案。延长总生存（OS）和无进展生存（PFS）是晚期乳腺癌治疗的主要目标，随着CDK4/6抑制剂的问世，HR /HER2-晚期乳腺癌的生存结局发生了翻天覆地的变化，目前已有哌柏西利（palbociclib）和阿贝西利（abemaciclib）两款CDK4/6抑制剂相继在中国上市。恰逢5月20日，PALOMA-3研究在2021 ASCO年会上更新了哌柏西利的总生存数据。
哌柏西利是一种选择性CDK4/6抑制剂，可通过阻止细胞周期从G1期发展到S期来抑制细胞增殖和DNA合成。哌柏西利在内分泌治疗耐药性细胞系模型中具有活性，并且与氟维司群具有协同作用。基于PALOMA-1研究[1]，2015年2月美国食品药品监督管理局（FDA）批准了哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（AI）作为HR /HER2-晚期乳腺癌的一线治疗，成为全球首个上市的CDK4/6抑制剂。与来曲唑单独组相比，哌柏西利联合来曲唑组中位无进展生存期（PFS）达20.2个月，临床获益率（CBR）81％。联合用药组平均总生存期为37.5个月，单药治疗组为34.5个月。
此次2021 ASCO年会[2]上，PALOMA-3研究更新的数据显示，中位随访73.3个月后，与安慰剂 氟维司群相比，哌柏西利 氟维司群显著延长了患者无进展生存期（PFS）（单侧P<0.0001）；哌柏西利 氟维司群组5年OS率为23.3％（95％CI，18.7-28.2），而安慰剂组的5年OS率为16.8％（95％CI，11.2-23.3）；两组的安全性尚可。
PALOMA-3是一项国际化，双盲，安慰剂，随机对照Ⅲ期试验，于2013年9月-2014年8月共入组521例绝经前和绝经后，HR /HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，按2：1比例随机接受哌柏西利（125mg/天，口服3周，每日一次，连续21天，停药1周，周期28天） 氟维司群（剂量为500mg，肌内注射，前三次注射每14天一次，之后每28天一次）或安慰剂 氟维司群。根据内脏转移病变存在与否，既往内分泌治疗敏感性，绝经前/围绝经 vs 绝经后随机化进行分层。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点为总生存（OS）、总缓解率（OR）、临床受益反应（CBR）和安全性。2015 ASCO年会[3]上，中期分析数据显示，研究达到了主要终点，哌柏西利 氟维司群的中位PFS为9.2个月，而安慰剂 氟维司群的中位PFS为3.8个月（HR，0.422，p<0.000001）。绝经前和绝经后妇女均从哌柏西利 氟维司群组中获得了一致的获益。正是基于PALOMA-3的研究结果，2016年2月，FDA批准哌柏西利联用氟维司群治疗经治的HR /HER2-转移性乳腺癌患者。
随后在2017年8月，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》（JCO）[4]在线发表了PALOMA-3研究的亚组分析结果。结果显示，在绝经前和绝经后的亚洲人中，与单独使用氟维司群相比，哌柏西利 氟维司群可改善无进展生存期（PFS）;哌柏西利 氟维司群未达到PFS中位值（95％CI，未达到9.2个月），安慰剂＋氟维司群的中位无进展生存仅为5.8个月（95%CI：3.5～9.5个月）。在非亚洲人中，palbociclib组的PFS中位数为9.5个月（95％CI，7.6至11个月），而安慰剂组为3.8个月（95％CI，3.3至5.5个月）（HR，0.451；95％） CI，0.34至0.59；P<0.001）。
紧接着在2018 AACR年会[5]上，研究者又探索了PALOMA-3研究中CCNE1基因表达与转移性乳腺癌使用哌柏西利的临床疗效的相关性，研究共纳入了302例患者的组织标本用于基因检测分析（194/347[56%]氟维司群 哌柏西利组，108/174[62%]氟维司群 安慰剂组）。结果显示，所有患者均能从哌柏西利治疗中获益，但CCNE1基因扩增提示会导致哌柏西利耐药。研究证实CDK2作为抑制CDK4/6关键旁路激酶，靶向CDK2可逆转细胞对哌柏西利的耐药。
同年，2018 ASCO年会[6]上，有研究者针对PALOMA-3研究中患者的ctDNA进行了分析，旨在探索CDK4/6抑制剂方法的耐药机制。通过突变测序对193例治疗结束患者的血浆ctDNA进行配对纵向分析，并在16例患者的高度纯化样本中进行了外显子ctDNA测序。结果表明，哌柏西利 氟维司群治疗组与氟维司群对照组治疗后的ctDNA基因图谱基本保持一致。治疗获得的PI3KCA及ESR1 Y537S突变可能是导致氟维司群耐药的原因。RB1突变在哌柏西利 氟维司群组较少发生。以上发现或许能为解决CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗的耐药机制提供重要依据。
此外，2018 ESMO年会[7]上再次更新了研究数据，与安慰剂 氟维司群相比，哌柏西利 氟维司群联合治疗可显著延长中位无进展生存期（mPFS）6.6个月（11.2 vs 4.6个月，HR，0.50）。中位随访时间为44.8个月，哌柏西利 氟维司群组期与安慰剂 氟维司群组的中位总生存期分别为34.9 vs 28.0个月（HR，0.81），3年生存率分别为50% vs 41%。在预先指定的总生存亚组分析中，对于既往内分泌治疗敏感的410例患者，哌柏西利 氟维司群组和安慰剂 氟维司群组的中位总生存期分别为39.7 vs 29.7个月（HR，0.72）；既往内分泌治疗不敏感的111例患者中，两组的中位总生存期分别为20.2 vs 26.2个月（HR，1.14）。在311例内脏转移性疾病患者中，哌柏西利 氟维司群组和安慰剂 氟维司群组的中位总生存期分别为27.6 vs 24.7个月（HR，0.8）；在210例无内脏转移性疾病的患者中，两组的中位总生存期分别为46.9 vs 35.4个月（HR，0.69）。在413例绝经后患者中，两组的中位总生存期分别为34.8 vs 27.1个月（HR，0.73）；在108例绝经前或围绝经期患者中，两组的中位总生存期均为38.0个月（HR，1.07）。
PALOMA-3研究中，预设亚组分析表明既往ABC化疗(CT)可能与哌柏西利 氟维司群 vs安慰剂 氟维司群OS获益降低相关，而对于内分泌敏感的HR /HER2-ABC患者，相较于单用氟维司群，哌柏西利 氟维司群对OS有所改善。于是PALOMA-3研究进行了事后分析，评估了OS预后因素，并在2020 ESMO年会[8]上，公布了其事后分析结果，进一步明确了使用靶向CDK4/6抑制剂的优势人群。结果显示在任何治疗背景下既往未接受过CT的ABC患者中，哌柏西利 氟维司群的中位OS长于单用氟维司群（39.7 vs 29.5个月 HR，0.75）。在既往接受CT的ABC患者中，中位OS相似（25.6 vs 26.2个月 HR，0.91）。具有内脏转移的患者中，哌柏西利 氟维司群与单用氟维司群中位OS类似（27.6 vs 24.7个月HR，0.85）。具有内脏转移、ABC阶段未接受化疗和≤2线系统治疗的患者，两组中位OS分别是28.8 vs 24.7个月（HR，0.74）。无内脏转移的患者中，两组中位OS分别是46.9 vs 35.4个月（HR，0.69）。无内脏转移、未接受ABC阶段化疗和≤2线系统治疗的患者，两组中位OS分别是46.9 vs 35.4个月（HR，0.66）。以上数据表明，一般状况好（ECOG PS 0），ET敏感，无内脏转移，和未接受化疗的患者使用哌柏西利治疗OS显著延长。
在今年ASCO年会上，PALOMA-3研究数据再次刷新，与安慰剂 氟维司群相比，哌柏西利 氟维司群显著延长了患者无进展生存期（PFS）。期待哌柏西利未来带来更多惊喜，让更多乳腺癌患者实现长生存。
[1] Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. Thecyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozoleversus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive,HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2study. Lancet Oncol. 2015. 16(1): 25-35.
[2] https://meetinglibrary.asco.org/record/198379/abstract
[3] J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA502)
[4] https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JGO.2016.008318
[5] urner NC, Liu Y . Cyclin E1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2019 May 10;37(14):1169-1178. doi: 10.1200/JCO.18.00925. Epub 2019 Feb 26. Erratum in: J Clin Oncol. 2019 Nov 1;37(31):2956. PMID: 30807234; PMCID: PMC6506420.
[5] Nicholas C. Turner. Genetic landscape of resistance to CDK4/6 inhibition in circulating tumor DNA (ctDNA) analysis of the PALOMA3 trial of palbociclib and fulvestrant versus placebo and fulvestrant. Doi.10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.1001.
[7] Cristofanilli M, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall survival (OS) with palbociclib plus fulvestrant in women with hormone receptor-positive (HR ), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2_) advanced breast cancer (ABC): Analyses from PALOMA-3. ESMO 2018 Congress, 19-23 October, Munich, Germany (LBA2_PR).
[8] Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S348-S395. 10.1016/annonc/annonc268
责任编辑 | 井井
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