指南（共识）解读｜从2020年国内外主要指南更新变化解读胃肠间质瘤精准诊治

​从2020年国内外主要指南更新变化解读 胃肠间质瘤精准诊治

汪    明，曹    晖

中国实用外科杂志,2021,41(2):125-129

 摘要 

酪氨酸激酶受体抑制剂在GIST中取得成功是精准医学时代分子靶向药物治疗的里程碑。2020年，国内外各学术组织围绕GIST的诊疗实践相继发布或更新了各种诊疗指南与专家共识。其中在指南层面，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布我国首部GIST诊疗指南《胃肠间质瘤诊疗指南2020》，美国国家综合癌症网络也对NCCN指南GIST部分内容作出重要更新，二者更新均由最新循证医学证据更新所驱动，将对我国GIST精准诊疗实践产生重要影响。

基金项目：2017年上海市领军人才项目

作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科，上海 200127

通信作者：曹晖，E-mail:[e-mail]

胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，以伊马替尼为代表的的酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）在GIST中的成功应用已成为精准医学时代分子靶向药物治疗的里程碑性事件。作为一种主要由KIT或PDGFRA基因功能获得性突变驱动的消化道黏膜下肿瘤，GIST的病理学诊断、影像学诊断、外科干预和药物治疗都有一定的特殊性和专业性；各种机制导致的伊马替尼耐药给GIST的临床治疗提出巨大挑战，后线靶向药物的相继问世又给晚期GIST病人的治疗选择带来新希望。我国从事GIST临床诊疗的医务工作者需要紧跟国际和国内学术前沿并掌握最新诊疗进展，结合临床实践更好地开展GIST诊疗事业。

        2020年，《胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识（2020版）》［1］发布。中国临床肿瘤学会（CSCO）GIST专委会在之前各版中国GIST诊疗共识的基础上，首次发布了CSCO《胃肠间质瘤诊疗指南2020》（以下简称“C-G指南”）［2］；美国国家综合癌症网络（NCCN）首次将GIST相关内容从《软组织肉瘤指南》中独立，发布了首部《NCCN胃肠间质瘤诊疗实践指南》（以下简称“N-G指南”）［3］。两部指南均基于最新循证医学证据对GIST诊治实践加以规范，并重点突出精准诊治理念。本文拟对两部指南进行介绍，并对其中亮点及更新要点加以解读，以供国内GIST领域同道参考和学习。

1    首部中国GIST诊疗指南应时而生

随着新药研发与治疗理念的不断更新，近年GIST诊治模式发生较大变化。为更好地指导国内GIST病人接受规范化、精准化诊治，2020年，CSCO指南工作委员会组织国内GIST领域多个学科具有丰富经验的近40位专家参与编写首部针对GIST的“C-G指南”。在此之前，我国GIST临床诊疗主要遵循由CSCO胃肠间质瘤专家委员会编写的《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）》［4］及中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会等编写的《胃肠间质瘤规范化外科治疗中国专家共识（2018 版）》［5］。与专家共识相比，指南的推荐等级更高，更具权威性；内容格式由文字变为表格，使用也更为便捷，且指南对具体诊疗工作依据证据级别进行推荐，更具说服力。

        C-G指南秉承CSCO系列指南的基本原则，即基于循证医学证据、兼顾诊疗产品可及性、吸收精准医学新进展，结合GIST领域国内外最新进展及我国GIST诊疗的实际现状，充分考虑地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性及肿瘤治疗的社会价值等多方面因素，对GIST诊疗领域各临床问题形成诊疗意见，并根据循证医学证据和专家共识度形成证据级别，同时结合产品的可及性和效价比形成推荐等级。证据级别高、可及性好方案，作为Ⅰ级推荐；证据级别较高、专家共识度稍低，或可及性较差的方案，作为Ⅱ级推荐；临床实用，但证据等级不高的，作为Ⅲ级推荐。

        C-G指南的内容框架如下：（1）GIST的病理学诊断（包括病理检测基本原则、免疫组化检测、分子诊断适应人群、分子检测内容及危险度评估与预后分组）。（2）GIST的影像学诊断。（3）GIST的外科治疗。包括GIST的外科治疗原则、小GIST的治疗、原发可切除GIST的手术治疗、GIST的术前药物治疗、复发转移性GIST的手术治疗及伴需急诊处理症状的GIST的治疗。（4）GIST的药物治疗。包括原发GIST根治术后辅助治疗、转移性GIST的系统药物治疗。（5）GIST的随访。（6）附录。包括不同的原发GIST危险度分级、GIST的病理学报告、GIST影像学规范化报告内容、RECIST及CHOI标准及GIST病理学诊断流程。内容框架设计科学有序，聚焦并涵盖了GIST病人的全程化管理，有助于指导和进一步规范我国GIST临床诊疗实践，值得我国每位从事GIST诊疗的医务工作者加以认真研习领会。

2    《NCCN软组织肉瘤指南》GIST部分内容在2020年经历数次重要更新

NCCN每年发布各种恶性肿瘤临床实践指南，既往GIST临床实践指南是NCCN软组织肉瘤实践指南的一部分（以下简称“NCCN指南GIST部分”），在2020年，NCCN指南GIST部分内容经历了4次重要更新（分别是1月发布的2019年第6版、4月发布的2020年第1版、5月发布的2020年第2版和10月发布的2021年第1版）。其中2021年第1版发布于2020-10-30，为NCCN首次将GIST部分作为独立内容发布，即N-G指南。

2.1    2019年第6版    此版最重要的更新点是结合最新药物研发进度和临床试验结果更新了新型靶向药物阿伐替尼（avapritinib，曾用名BLU-285）的临床应用。相较于既往版本，该版在不可切除/转移性GIST和肿瘤残留（R2切除）GIST病人的治疗选项中增加阿伐替尼治疗用于其中携带PDGFRA基因外显子18包括D842V突变者的治疗。同时在各亚型软组织肉瘤全身治疗药物和治疗方案列表中（列出所有具有2A类证据级别的药物，包含未获得适应证的药物），新增阿伐替尼作为GIST的治疗选择；并在GIST传统一至三线药物（伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼）治疗失败后的“特定情况下可能有效药物”列表中加入了阿伐替尼。

2.2    2020年第1版    此版整体内容框架较之前版本调整幅度较大。包括：（1）将GIST诊疗流程图由原先的7张精简为5张。（2）新增GIST的基因分型章节内容。（3）新增晚期GIST系统性药物治疗章节。其他新增内容包括：针对具有显著复发风险GIST推荐辅助治疗时引用了PERSIST-5临床研究（即5年时长的辅助治疗）；在GIST术前治疗中新增需要考虑外科手术介入的一些特殊情况（出血、有症状且肿瘤和药物治疗耐受性差）；在不可切除或复发转移性GIST的处理中新增对外科手术在晚期GIST中应用价值的正面评价；针对琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型GIST，新增推荐儿茶酚按/间肾素试验排除副神经节瘤。

2.3    2020年第2版    此版最重要的更新点是在晚期GIST系统性药物治疗中首次将瑞派替尼（ripretinib，曾用名DCC-2618）作为GIST三线治疗失败后的四线药物选择的优先推荐。

2.4    2021年第1版    是目前NCCN指南GIST部分最新版本，也是NCCN指南中首部独立的GIST 指南（N-G指南）。较之前版本的主要更新点包括：（1）涉及阿伐替尼和瑞派替尼临床应用的场景更新了相应推荐表述（包括术前治疗引入阿伐替尼和三线治疗失败后引入瑞派替尼）。（2）GIST进展期诊疗流程图中新增PDGFRA D842V突变病例广泛进展后考虑达沙替尼（dasatinib）治疗。（3）病理学评估部分新增肿瘤破裂与高复发率相关性表述。（4）手术原则部分对适宜开展腹腔镜的解剖部位删除了之前限定（如胃大弯侧、胃前壁、空回肠等）。（5）晚期GIST系统性药物治疗中把“特定情况下可能有效药物”重新定义为“获批准治疗失败后的其他选择”并在其中新增卡博替尼（cabozantinib）和拉罗替尼（larotrectinib）。（6）全篇多处增加分子检测相关表述。此版指南整体内容框架如下：（1）GIST的诊疗流程。包括基于初始评估的处理、手术有显著风险的GIST的处理、GIST接受不同根治程度手术后的处理、不可切除或复发转移性GIST的处理及进展期GIST的处理。（2）GIST的活检原则和危险度分级。（3）GIST的基因分型。（4）GIST的外科治疗原则。（5）晚期GIST的系统性药物治疗。

3    基于两部指南解读当前GIST临床诊治

两部指南有许多共通或相似之处，但在整体框架和部分内容上仍有所区别。

3.1    GIST的病理学诊断    GIST的病理学诊断是GIST规范化诊疗的基石，尤其是其中的危险度评估和分子检测对于GIST的临床诊疗策略具有至关重要的影响。GIST的病理学诊断由大体检查、镜下检查、免疫组化、分子检测和危险度评估组成。根据标本类型，又可以分为对活检标本和对手术标本的病理检测。C-G指南对于标本的处理（包括标本的取材、固定和测量等）提出了更具体的要求，有助于进一步指导和规范临床病理医师的工作。

        N-G指南推荐联合CD117、DOG1和CD34的免疫组化检测用于GIST诊断，与此相比，C-G指南对GIST的免疫组化检测提出更具体的要求，如原发部位为胃的经典型GIST病人免疫组化检测项目除CD117、DOG-1和Ki67外，还将SDHB检测作为Ⅰ级推荐。与此前的临床实践相比，这是一个比较重要的更新，从C-G指南相关内容及NCCN指南GIST部分近年更新历程来看，野生型GIST尤其是其中SDH缺陷型GIST是临床医师需要加以重视的一种特殊性GIST，该类GIST的特征包括：大多发生于胃，发病年龄较轻，对伊马替尼不敏感，惰性发展及发生淋巴结转移的比例较高［6］。由于生物学行为及治疗手段与其他GIST存在显著差异，临床医师需要加强对此类GIST的认识和甄别。

        分子分型是GIST精准治疗的核心，故两部指南均以较大篇幅介绍了GIST的分子检测。由于不同分子分型对靶向药物的敏感性迥异，两部指南均强烈推荐对于拟接受靶向药物治疗的GIST进行分子检测，并强调二代测序（NGS）在KIT/PDGFRA野生型GIST中用于鉴别SDH缺陷型、NF1相关型、BRAF相关型、NTRK融合和FGFR融合型等特殊类型GIST的价值。

        在GIST的危险度评估方面，C-G指南将基于美国国立卫生研究院（NIH）2008年改良版的中国共识2017修订版危险度分级标准作为GIST复发风险评估的Ⅰ级推荐，并把WHO预后分组及美军病理学研究所（AFIP）风险评估作为Ⅱ级推荐；而N-G指南则推荐对胃GIST及非胃GIST分别基于AFIP风险评估进行生物学行为预测。

        Hou等［7］通过大样本GIST病理学分析提出一系列病理学特征在GIST危险度评估中的价值。有鉴于此，C-G指南在GIST的病理学检测中将这些病理学特征作为Ⅲ级推荐。

        此外，在C-G指南的附录中以流程图形式展示了GIST的规范病理学诊断流程，为从事GIST病理学诊断的工作者提供了明确的GIST病理学诊断思路，也为所有GIST临床医师提供了较为通俗易懂的清晰诊断思路，这也是C-G指南相较于N-G指南的亮点之一。

3.2    GIST的影像学诊断    N-G指南中GIST影像学诊断内容合并在肉瘤影像学诊断的章节内，并未单列；而C-G指南撰写独立章节规范GIST的影像学诊断，因此后者更详细并更具可操作性。从影像学方法选择上，两部指南均推荐腹盆腔增强CT作为常规检查手段，而增强MRI作为CT禁忌时的选项（C-G指南作为Ⅱ级推荐）。两部指南均肯定了正电子发射型计算机断层显像（PET/CT）在术前评估及靶向药物治疗评效尤其是早期评效中的价值，但均指出不应该作为常规随访手段。C-G指南还将MRI扩散加权成像（DWI）应用于辅助GIST危险度评价及辅助GIST靶向治疗疗效评价作为Ⅲ级推荐。

        近年来， GIST影像学发展趋势已经从早期“以如何诊断和鉴别诊断”为主要目的的形态影像学，转向以“如何早期预测疗效和有效监测疾病进展”为目的的功能影像学。在功能影像学领域中，MRI-DWI是其中研究相对较成熟的方法之一，有望突破传统影像学形态指标在GIST靶向治疗评效应用的局限性［8］。由于循证医学证据等级的关系， C-G指南中MRI-DWI仍作为Ⅲ级推荐，随着该技术在GIST靶向治疗评效中的普及应用，MRI-DWI在GIST影像学诊断中的重要性有可能进一步提高。

3.3    GIST的外科治疗    C-G指南中GIST的外科治疗包括GIST的外科治疗原则、小GIST的治疗、原发可切除GIST的手术治疗、GIST的术前药物治疗、复发转移性GIST的手术治疗及伴需急诊处理症状的GIST的治疗，上述相关内容均可在N-G指南中找到对应的内容。

        两部指南中GIST的外科治疗原则基本一致，包括切缘阴性的整块切除、避免肿瘤包膜破裂及一般无须行淋巴结清扫（除伴淋巴结肿大的疑似SDH缺陷型GIST）等。对于镜下切缘阳性（R1切除），二者均不推荐再手术切除。

        随着内镜检查的普及，临床上越来越多的胃小GIST（C-G指南定义为直径≤2 cm，N-G指南定义为直径＜2 cm）被检出，对于这类GIST，两部指南均推荐根据有无内镜超声（EUS）下不良生物学行为决定治疗策略。EUS不良征象包括边界不规整、溃疡、强回声及异质性。对于不合并上述征象的胃小GIST，N-G指南推荐定期内镜或影像学随访，而C-G指南更具体地指出其中直径＞1 cm者随访时间间隔通常为6~12个月，直径≤1cm者可适当延长随访间隔。此外，C-G指南的具体治疗手段推荐：对于不合并EUS不良征象的胃小GIST，将适宜腹腔镜切除部位（如胃大弯侧、胃前壁等）采用腹腔镜切除作为Ⅱ级推荐（2A证据），而将胃小弯侧、胃后壁、胃食管结合部等非适宜腹腔镜切除部位采用腹腔镜切除或内镜切除作为Ⅲ级推荐（2B证据）；对于合并EUS不良征象的胃小GIST，将采用开放手术切除或腹腔镜切除作为Ⅰ级推荐（2A证据），而将其中非适宜腹腔镜切除部位采用腹腔镜切除或内镜切除作为Ⅱ级推荐（2B证据）。考虑到非适宜腹腔镜切除部位GIST的腹腔镜切除及内镜切除有较高的技术要求，C-G指南在此处强调须在有经验的中心完成。两部指南相比较，在胃小GIST的治疗推荐上有所不同，N-G指南强调通过EUS引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）明确诊断；而C-G指南结合我国临床现状（临床上胃黏膜下肿瘤检出率高，EUS-FNA开展不普及，内镜治疗技术开展较广泛等），提出更积极的随访和治疗策略。此外，N-G指南删除了对适宜开展腹腔镜的解剖部位的限定，提示腹腔镜技术在GIST治疗中的应用可能有进一步普及的趋势。

        针对特殊部位、须行联合脏器切除、难以R0切除的GIST，两部指南均推荐伊马替尼术前治疗，在术前治疗开始前，须行病理学活检明确诊断，并推荐行基因检测排除原发耐药突变类型。药物治疗之前，需接受基线影像学评估，并在治疗开始后定期复查（C-G指南每3个月，N-G指南每8~12周）。400 mg/d为推荐起始剂量，KIT 外显子9突变病人可能从高剂量（C-G指南600~800 mg/d，N-G指南800 mg/d）中获益。在围手术期停药时间方面，C-G指南推荐伊马替尼术前停药1~2周，术后2~4周恢复；N-G指南推荐手术可在伊马替尼停药后立即开始，并在术后可以口服药物后立即恢复，而舒尼替尼需停药至少1周后手术并根据术后恢复情况酌情恢复。

        对于复发转移性GIST的手术治疗，两部指南均推荐TKI作为首选治疗，并肯定了外科手术在TKI治疗有效［部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）］或局限性疾病进展（PD）时的价值。射频消融及介入栓塞等治疗手段结合TKI治疗可用于GIST肝转移的治疗。

        无论是原发性GIST还是复发转移性GIST都可能引起需要急诊处理的症状。N-G指南指出，外科手术可出于控制症状（如出血或梗阻）目的而用于不可切除或转移性GIST的治疗。C-G指南则将其分为两种情况，即肿瘤引起梗阻或穿孔以及肿瘤引起的大出血。在这两种情况下手术切除或减瘤均作为Ⅰ级推荐，短路手术或造口及肠梗阻导管置入分别作为梗阻情况下的Ⅱ级及Ⅲ级推荐，内镜下或介入栓塞止血作为出血情况下的Ⅱ级推荐。

        从上述GIST外科治疗内容来看，两部指南基本保持一致，但C-G指南结合国内实际情况而有所不同，如高剂量伊马替尼耐受性、围手术期TKI使用方式等，提高了其在我国人群中的可操作性。

3.4    GIST的药物治疗    两部指南均对原发GIST根治术后辅助治疗及转移性GIST的系统药物治疗分别加以阐述，且都基于最新循证医学证据对GIST的辅助治疗及后线治疗形成推荐意见。

        在辅助治疗方面，C-G指南在Ⅰ级推荐中写人伊马替尼辅助治疗3年（1A类证据），同时在Ⅲ级推荐中写入伊马替尼辅助治疗5年（3类证据）。并在脚注中注明：肿瘤破裂者应延长伊马替尼辅助治疗时间。而N-G指南在具有显著复发风险的GIST的伊马替尼辅助治疗部分，在脚注引用中以PERSIST-5研究取代了之前的SSG ⅩⅧ研究。

        由于新药的不断研发和问世，关于转移性GIST的系统治疗部分内容，C-G指南较之前的专家共识，N-G指南较之前版本均有较大更新。两部指南均推荐在一线治疗中对病人按基因型进行细分，给予更精准的靶向治疗，尤其是对PDGFRA外显子18 D842V突变病人的治疗，C-G指南将阿伐替尼作为PDGFRA外显子18 D842V突变者的Ⅱ级推荐（2A类证据）及PDGFRA外显子18非D842V突变者的Ⅲ级推荐，N-G指南也将阿伐替尼作为PDGFRA外显子18突变的转移性GIST病人的一线治疗药物。

        两部指南中，转移性GIST一线治疗失败后的二线和三线药物治疗均分别是舒尼替尼和瑞戈非尼，伊马替尼加量治疗作为可选的二线治疗，但因证据级别（2A）低于舒尼替尼（1A），两部指南均将其推荐顺序排在舒尼替尼之后。

        在既往的GIST专家共识或指南中，三线治疗失败后的治疗推荐都是参加新药临床研究或最佳支持治疗。新药瑞派替尼的问世填补了GIST四线治疗的空白。在C-G指南中，转移性GIST三线治疗失败后的治疗选择把瑞派替尼作为Ⅰ级推荐（1类证据），阿伐替尼作为Ⅱ级推荐（2A类证据）；在N-G指南中同样把瑞派替尼作为转移性GIST四线治疗的惟一推荐（1类证据），并列出了标准治疗失败后的选项（包括卡博替尼、拉罗替尼、索拉菲尼、尼洛替尼、达沙替尼、培唑帕尼以及依维莫司联合TKI）。

3.5    GIST的随访    与GIST的影像学诊断相似，N-G指南并没有关于GIST随访的独立章节，而仅是在讨论部分介绍了GIST的随访原则。与之相比，C-G指南针对原发GIST术后及转移复发性GIST病人的CT或MRI随访频率分别提出了更具体的要求：针对原发GIST术后随访，指南推荐其中中高危病人每3个月随访1次持续至3年，然后每6个月随访1次持续至5年，之后每年随访1次，而低危病人推荐每6个月随访1次持续5年；针对转移复发性GIST病人的随访，指南推荐治疗前必须进行基线检查，并在开始治疗后每3个月随访1次。

        值得指出的是，由于国内多中心研究结果提示伊马替尼血药浓度检测在转移复发性GIST的随访具有一定价值［9］，C-G指南还把伊马替尼血药浓度作为转移复发性GIST除影像学检查外随访的Ⅲ级推荐。

4    不断更新的循证医学证据成为指南更新的驱动力

作为实体肿瘤精准治疗的标杆，GIST在药物治疗领域开展的一系列临床研究取得瞩目成果，成为推动其临床诊疗实践日趋精准化的最主要驱动力。两部指南都应时而变，引用了较新的临床研究成果，内容涵盖GIST的辅助治疗、基于基因型的药物治疗及转移性GIST的后线治疗。

4.1    PERSIST-5研究结果带来的对辅助治疗时限的思考    既往国内外专家共识及指南对于高危GIST术后辅助治疗的推荐主要是基于SSG ⅩⅧ研究结果［10］，即辅助治疗至少维持3年。但在临床实践中却存在部分高危GIST病人在3年辅助治疗结束后出现复发转移，提示3年时间可能并不足够。Raut等［11］发起一项二期、单臂、多中心、前瞻性临床研究（PERSIST-5），首次尝试将高危GIST病人辅助治疗时限延长至5年。研究结果显示，延长辅助治疗时限后，病人无疾病生存率和总体生存率较既往研究数据进一步提高，且安全性良好。但受限于单臂研究，该研究结果未能成为高级别证据。因此，两部指南并没有明确把5年辅助治疗作为GIST辅助治疗的优先推荐，而是以脚注形式加以说明。目前国内一项3期临床研究（FAITH研究）及欧洲的3期临床研究SSG ⅩⅫ正在开展，有助于进一步验证高危GIST病人辅助治疗时限延长问题。但根据笔者临床实践经验，PERSIST-5研究结果显然为延长辅助治疗时限在临床的应用提供了强有力的依据，并引导了临床操作，后续研究要解决的关键问题是究竟哪部分高危GIST病人可真正从延长辅助治疗中获益。

4.2    NAVIGATOR研究突破D842V原发耐药困境    PDGFRA外显子18 D842V突变对伊马替尼具有高度耐药性，被称为原发耐药基因型，成为伊马替尼时代GIST靶向治疗的难点。对此类病人，无论其危险度高低，临床上一般均不予伊马替尼辅助治疗而进入临床随访，观察其自然病程发展。近年来，数种面向PDGFRA等伊马替尼耐药突变GIST新型靶向药物不断面世，PDGFRA突变型GIST的药物治疗方案也随之更新。阿伐替尼是新型高效KIT/PDGFRA酪氨酸激酶Ⅰ型抑制剂，在3期临床试验NAVIGATOR（NCT02508532）中，阿伐替尼对PDGFRA D842V突变GIST病人的客观缓解率达86%［12］，由此获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗PDGFRA外显子18突变、不可手术切除或转移性的GIST。因此，C-G指南和N-G指南都首次确立了阿伐替尼在转移性GIST治疗中的地位，但两者略有差异：C-G指南在对PDGFRA D842V突变的转移性GIST治疗中推荐阿伐替尼，而对PDGFRA非D842V突变者仍将伊马替尼作为Ⅰ级推荐，阿伐替尼作为Ⅲ级推荐；N-G指南则根据FDA批准的适应证，推荐阿伐替尼用于携带PDGFRA外显子18突变的转移性GIST的一线治疗。考虑到D842V占据PDGFRA外显子18突变的绝大多数，而 PDGFRA突变的GIST本身生物学行为相对惰性，因此，两部指南的差异对GIST指导临床实践的影响相对有限。

4.3    INVICTUS研究填补了GIST四线治疗的空白    瑞派替尼是一种利用开关控制概念研发的Ⅱ型激酶抑制剂，体外研究证实，瑞派替尼可广谱抑制各种原发及继发KIT和PDGFRA突变，具有良好的临床应用前景, 后续临床研究结果也证实其在四线及以上GIST治疗中的确切疗效。INVICTUS是一项在既往接受三线及以上治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST病人中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心3期研究，其结果显示，与安慰剂相比，接受瑞派替尼治疗的病人疾病进展风险降低了85%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，而安慰剂组为1.0个月（HR 0.15，95%CI 0.09-0.25，P<0.0001）。安全性分析显示瑞派替尼治疗相关不良事件多为1~2级，总体安全性良好［13］。基于上述研究结果，两部指南均把瑞派替尼作为转移性GIST的首个四线药物加以推荐。

        以阿伐替尼和瑞派替尼为代表的新药的应用极大地推动了GIST的药物治疗格局的变革，出现了由传统的按照治疗线数推荐向基于基因分型推荐转变的趋势。虽然阿伐替尼和瑞派替尼刚在国外获批上市，在国内尚处于临床试验阶段而并未上市，但C-G指南已与时俱进地将这两个药物进行相应推荐。随着海南博鳌医疗旅游先行区的政策落地，目前国人已经有了和国外同步获得这两种药物治疗的途径，也显示出我国致力于实现医疗技术及药品与国际同步的趋势。相信随着GIST领域相关研究不断进展，两部指南亦会不断更新完善，更好地指导临床实践。尤其，C-G指南以我国实际现状为基础，其不断更新将能更好地指导我国GIST 诊疗工作，为我国GIST规范化、精准化诊治提供更有价值的参考。

参考文献

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［12］    Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial［J］. Lancet Oncol, 2020, 21(7):935-946. 

［13］    Blay JY, Serrano C, Heinrich MC, et al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial［J］. Lancet Oncol, 2020, 21(7):923-934. 

（2020-12-15收稿）