文章来源
中华肝脏病杂志，2021.29（10）：926-931
作者：
徐如意 唐红 白浪
DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20210830-00439
摘 要
甲状腺是人体最大的内分泌腺，主要分泌甲状腺激素。甲状腺激素几乎作用于机体所有组织及细胞，多层次、多水平地调节机体的生长发育、新陈代谢等功能活动。甲状腺功能出现异常时，可累及全身多脏器，而肝脏作为全身最大的生化工厂，广泛地受到甲状腺激素的调节，是甲状腺重要的靶器官之一。甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是内分泌系统常见病，可引起肝脏损害，表现为肝肿大、肝功能异常、黄疸甚至肝硬化、肝衰竭等，称为甲亢性肝损伤，多见于新发或未治疗或治疗不当的甲亢患者。在开始抗甲状腺药物（ATD) 治疗前，应检查基础肝功能，一方面用于明确甲亢本身导致的肝损伤程度，另一方面用以鉴别 ATD 引起的药物性肝损伤。治疗甲亢性肝损伤的核心应是迅速控制甲亢，当甲亢得到控制时肝功能也常恢复正常。现总结甲亢导致的肝脏损伤以及肝功能衰竭的发病率、可能的机制、病理改变、临床表现、实验室检查、影像及病理检查、最新的诊断与治疗方案进展。
甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是指各种原因导致甲状腺激素分泌过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。1874 年 Habershon [1] 首次在《柳叶刀》杂志上报道了 1 例患有突眼性甲状腺肿并伴有肝功能损害的患者，这名患者最终死亡。此后的许多研究表明，甲状腺激素过量会对肝脏造成损害 [2] 。因此，新发或者未控制的甲亢所导致的肝损伤尤其值得关注和重视。
甲亢性肝损伤（hyperthyroidism-induced liver injury， HILI）是指甲亢本身引起的肝脏损害，可表现为肝肿大、肝功能异常、黄疸，严重者进一步发展至肝硬化、肝衰竭等，可伴有纳差、厌油、腹泻等不具特异性的消化系统症状，查体可有肝脏肿大、皮肤和 / 或巩膜黄染等异常体征，实验室检查异常等，提示甲亢基础病变累及肝脏，引起肝功能损害。诊断 HILI 需与其他病因致肝损害进行鉴别，如各型病毒型肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性疾病、脂肪性肝病等所致肝损害。肝脏损害会对甲亢的治疗产生限制，特别是抗甲状腺药物的使用，因此，HILI 的诊断与治疗是临床上一类极为棘手的问题，应得到临床医师的重视。
一、流行病学
1. 发病率和流行趋势 ：
中国的甲亢发病率大约在 0.25% ～ 1.09% [3] 。目前报道的 HILI 发病率数据主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，HILI 的发病率为 25.0% ～ 75.8%，年龄约（46.7±5.5）岁，甲亢以及 HILI 的发生率有升高的趋势。由于缺乏面向普通人群的大规模流行病学数据，故尚不清楚 HILI 在人群中的确切发病率 [4-5] 。
2. 危险因素 ：
临床医学研究表明，Graves 病患者的年龄、病程、甲状腺重量、心率、游离甲状腺素 T4（free thyroxine T4， FT4）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroid peroxidase antibody， TPOAb）、促甲状腺激素受体抗体（thyrotrophin receptor antibody， TRAb）水平是并发肝功能损伤的危险因素。当 Graves 病患者的年龄 > 45 岁、病程持续时间> 3年、心率> 90次/min、甲状腺质量>35g （超声）、FT4 > 70.5 pmol/L（正常上限的 3 倍）、TPOAb >360 IU/ml（正常上限的 30 倍）、TRAb > 15 IU/L（正常上限的 10 倍），并发肝功能损伤的概率将增加 [6] 。这一结论与国内的研究一致 [4，7] 。然而，TRAb 对肝细胞的直接影响以及确切影响机制还有待于进一步的研究证实 [8] 。
二、发病机制
据文献报道，甲亢患者肝损伤的可能机制包括：因肝脏耗氧增加引起组织相对供氧不足致肝细胞损伤及凋亡 [9] ，胆汁淤积致肝细胞损伤 [10-11] ，过量甲状腺激素可致肝细胞线粒体损伤 [12] ，胆固醇结石形成增加致肝细胞损伤 [11，13] 。
三、病理表现
在多数情况下 HILI 患者病理表现主要为 ：轻至中度的小叶中央肝细胞内胆汁淤积、小叶炎性浸润、Kupffer 细胞增生，其他的表现有核空泡化、轻度的脂肪变性 [14] 、肝血窦扩张、糖原含量减低，以及细胞中出现细而暗的条纹、轻微的嗜酸性粒细胞浸润。然而，在少数情况下也可以发现肝硬化以及肝细胞坏死的迹象 [14] ，特别是表现为急性肝衰竭的患者，其镜下的典型表现为全小叶坏死 [15] 。总体而言，HILI 病理变化缺乏特异性，而且部分肝细胞的变化是可逆的 [14] 。
四、临床表现
HILI 患者临床表现与肝损伤程度有关。患者可有乏力、纳差、厌油、肝区胀痛等消化道症状。胆汁淤积患者可有全身皮肤、巩膜黄染，大便颜色变浅和皮肤瘙痒等表现。肝衰竭患者可有黄疸、腹水、凝血功能障碍等表现。
五、辅助检查
1. 肝脏生化检查 ：
肝功能检查结果异常在甲亢患者中很常见，既往研究结果提示，约有 70% ～ 78% 的未经治疗的甲亢患者表现为至少一项肝脏生化指标检查结果异常，见表 1 [8，16] 。
甲亢患者血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高，甲亢治疗后，ALP 可能并不随肝功能恢复而下降，部分患者反而会升高，甚至持续升高超过 1 年，考虑可能因为甲亢患者的破骨细胞活动较正常情况下活跃，引起骨源性 ALP 水平升高 [17] ，从而导致血清 ALP 水平升高 [18] ；骨同工酶的增加可能是治疗期间总 ALP 水平升高的主要原因 [19] 。
甲亢时， 血清 γ- 谷氨酰转移酶（gamma glutamyl transpeptidase， GGT）也会升高，有研究认为 GGT 升高与 FT4、FT3 水平无关，而可能与年龄相关 [20] 。在 ¹³¹I 治疗 6 周后，血清 GGT 水平下降 [21] 。
随着甲状腺功能恢复正常，肝脏生化指标通常也会恢复正常。应在用药前检查基础肝功能，以区别是否为药物性肝损伤。
2. 影像学检查和肝活检 :
肝功能检查的结果与病理结果没有相关性 [14] ，如胆红素水平高低与镜下胆汁淤积及细胞核改变情况无相关性。HILI 患者虽没有特征性的病理损害，但是肝活检的结果仍具有提示作用，而且影像学检查和肝活检的结果有助于鉴别肝脏损害的原因。
3. 其他检查 ：
动物模型实验证实，血清中的磷酸盐和谷胱甘肽水平与甲亢肝损伤程度呈负相关，而肝脏、肾脏器官中的磷酸盐和谷胱甘肽水平与甲亢肝损伤程度呈正相关 [22] ，然而其在临床上的应用还有待于进一步证实。此外，肝脏小叶中央坏死的严重程度可以通过血浆异柠檬酸脱氢酶水平来评估，为肝损伤的分级提供了一种办法 [23] 。
六、诊断和鉴别诊断
1. 诊断标准 ：
由于目前缺乏 HILI 相关诊疗指南和专家共识，因此尚无统一、规范的 HILI 诊断标准，故而目前 HILI 的诊断主要基于病史、临床症状及体征，及实验室辅助检查等。临床可以参考以下标准 [6， 24] ：（1）明确的“甲状腺功能亢进”的诊断 :高代谢症状和体征，甲状腺肿大，甲状腺功能实验室检查结果异常，除外非甲亢性甲状腺毒症 ；（2）至少存在一项肝功能测试的结果异常 ：包括丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartic aminotransferase，AST）、总胆红素、直接胆红素、GGT 或 ALP 升高，总蛋白和 / 或血清白蛋白降低，以及肝肿大和黄疸等临床表现 ；（3）除外其他原发因素所致肝损伤 ：包括肝脏原发疾病如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪性肝病、酒精性肝病等，以及可能导致肝损伤的全身因素如休克、败血症、药物等。（4）甲亢在规范治疗或有效控制后，肝脏功能好转或恢复正常，肝肿大及黄疸等症状有所改善。
2. 鉴别诊断 ：
诊断 HILI 患者应与其他因素所致肝脏损害进行鉴别 ：如病毒性肝炎（乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等）、脂肪性肝炎、酒精性肝炎以及自身免疫性肝病，其中需要特别注意抗甲状腺药物造成的肝脏损害。合并其他肝脏疾病会给 HILI 的鉴别诊断带来困难，在未控制甲亢前，难以明确肝损伤继发于患者伴随的其他肝脏疾病或是继发于甲亢。此类患者需完善相关实验室检查及影像学检查，评估肝脏原发疾病情况及对肝脏损伤影响程度。此外，还应排除感染、中毒、心力衰竭、低血压或休克、血管闭塞以及肺功能不全等引起的全身组织器官功能障碍所致的肝脏损伤。
七、治疗策略
1. HILI发生时针对甲亢的治疗：
HILI患者的治疗，应以控制甲亢为主，一旦甲状腺功能恢复正常，肝脏的生化检查可能恢复正常或者较之前有所改善 [25] ，并且可以预防 HILI 的严重不良后果以及肝脏移植事件的发生 [2] 。
（1）抗甲状腺药物（antithyroid drug，ATD) 治疗 ：控制甲亢常用的手段为 ATD，包括丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil， PTU）、甲巯咪唑（methimazole，MMI）、卡比吗唑（甲亢平）等。根据美国甲状腺协会建议，在开始 ATD 治疗前应检查肝功能 [26] 。如果基线 ALT 或 AST 高于 3 ～ 5 倍正常值上限，应避免使用 ATD 治疗 [27] ，而应进一步检查及明确肝功能异常的原因。基线合并肝功能异常者建议慎用 PTU。起始 ATD 治疗后每 2 ～ 4 周检测肝功能。如 ALT 或 AST 持续上升或大于 3 倍正常值上限，需考虑停药 [26] 。使用 ATD 治疗并不一定意味着甲亢得到控制，因此，检查甲状腺激素水平很重要。
整体而言，如果 HILI 患者得到了及时合理的治疗，其预后通常良好 [15] 。接受 MMI 治疗的患者，其 ALT 和 AST 在 6 周内迅速下降至正常 [28] ；接受 PTU 治疗的大多数患者，其 ALT 和 GGT 也在治疗期间逐渐正常化 [19] 。需要引起注意的是，ATD 可能也会对肝脏造成损害。通常认为，PTU 主要导致肝细胞损伤，约 25.8% 的患者 ALT 和 AST 高于 2 倍正常值上限 [29] ，偶见致命的暴发性肝细胞损伤和肝衰竭。MMI 肝细胞损伤极为罕见，主要为胆汁淤积症 [30] 。因此，在开始 ATD 治疗后，必要的肝酶指标监测、肝功能评估需定期进行，以便于及时发现药物引起的肝损伤。
（2） ¹³¹I 治疗 ：相关指南推荐甲亢合并肝损害患者，在辅以保肝治疗的同时积极采用足量 ¹³¹I 治疗 [31] 。 ¹³¹I 治疗尤其适用于因肝功能严重异常而无法接受 ATD 治疗、ATD 治疗效果差、无法进行手术治疗的甲亢患者 [32] 。Brito 等 [33] 完成的美国人群甲亢治疗方法有效性与安全性调查显示， ¹³¹I 治疗成功率（93%）仅次于手术治疗成功率（99%），这与国内的研究结论相符合 [34] 。
（3）甲状腺切除术 ：手术治疗可以作为控制甲亢的一种手段。口服 ATD 无效或怀疑恶变的甲亢患者，应积极考虑甲状腺手术治疗。甲状腺全切术后，Graves 病复发率几乎为 0，5 年持续甲亢未缓解率或复发率仅为8%。有报道甲状腺切除术后3～7 周患者的总胆红素逐渐降至正常，瘙痒的症状也有所好转 [10] 。
（4）中药治疗 ：中药在治疗 HILI 方面具有一定的应用前景。前期动物实验证实，槲皮素可显著降低 T4、T3、AST 和 ALT 水平，对 LT4 诱导的大鼠肝损伤具有保护作用，槲皮素可以通过 Nrf2 信号通路减轻甲亢引起的肝损伤 [35] 。此外，某些中药复方制剂也可以改善甲状腺激素诱导的大鼠肝脏损伤 [36] 。
2. HILI 发生时针对肝损害的治疗
（1）保肝药物治疗 ：肝脏损伤时可适当应用保肝药物，由于 N- 乙酰半胱氨酸 (N-acetyl-L-cysteine，NAC) 可清除多种自由基，因此，有学者建议当 HILI 发生时，应尽早应用 NAC。此外，有报道临床常用的保肝抗炎药物，如双环醇和甘草酸制剂以及水飞蓟素等药物可以改善 HILI 发生时的肝脏炎症，然而上述药物在临床的应用还需要更多的临床数据的证实 [37] 。
（2）人工肝支持治疗 ：当患者肝功能损害较为严重，甚至肝衰竭的时候，可以考虑积极应用人工肝支持治疗。 ¹³¹I 治疗前后联合血浆置换是治疗甲亢合并肝衰竭的有效办法 [38] ，因为血浆置换不仅可清除肝损害时血液中的毒性物质如肌酐、尿素氮、氨、胆红素，而且可以有效清除甲状腺激素和 TRAb 以及一些免疫复合物，以减轻其对肝脏的损害 ；同时补充了白蛋白及凝血因子，增强肝功能的恢复，一般经过 2 ～ 4 次血浆置换治疗后肝功能有好转 [11] 。除了血浆置换，其他人工肝治疗模式也有报道应用于 HILI 的治疗。分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recycling system，MARS）是一种将白蛋白透析与常规血液透析相结合，以清除因肝衰竭而积聚的液体和亲蛋白质毒素的技术。一项回顾性研究证实 MARS 联合 ¹³¹I 治疗甲亢合并肝衰竭安全有效，通过 MARS 可以快速改善肝功能和肝脏代谢，缩短肝功能恢复所需要的时间 [39-40] 。
（3）肝脏移植：对于发生急性肝功能衰竭的患者，在支持治疗情况下，肝功能却仍然迅速恶化，因此，紧急肝移植可能是唯一有效的治疗方法。然而，目前发现这种情况下接受肝移植后的预后往往比普通人群要差 [2] 。
3. 甲亢合并肝损伤伴其他基础疾病的治疗
（1）合并心功能不全的治疗 ：多篇文献报道，由于甲亢并右心衰竭，可致肝静脉淤血、肝肿大、肝小叶中央坏死，会对肝脏的损害加重，因此，对于甲亢合并心力衰竭患者也应进行积极的治疗。目前，临床研究主张对甲亢性心脏病在甲亢合并心力衰竭时都可恰当应用普奈洛尔，既可阻断儿茶酚胺样作用，减轻甲状腺素对心脏的毒性作用，还可抑制 T4 向 T3 转换，对于控制心率起到较好的作用。在心力衰竭得到控制后，尽早控制甲亢，建议使用 ¹³¹I 治疗 [41] ，不建议长期使用抗甲亢药物治疗。
（2）合并病毒性肝炎的治疗 ：对于合并乙型病毒性肝炎的 HILI 患者，可以应用恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯或者富马酸丙酚替诺福韦等强效低耐药的抗病毒药物进行规范的抗病毒治疗，由于干扰素有导致甲状腺功能紊乱进一步加重的风险，需避免应用。而对于丙型病毒性肝炎患者，应该根据患者的病毒基因分型、肝功能检测以及有无肝硬化失代偿选择相应的直接抗病毒药物 (direct anti-virus agents， DAA) 进行治疗，关于 ATD 与 DAA 药物间是否具有相互作用，还需要进一步观察。
（3）合并自身免疫性肝病的治疗 ：80% 的甲亢是由 Graves 病引起的，Graves 病的发生与自身甲状腺抗体有密切关系，也提示患者患有包括自身免疫性肝病在内的其他自身免疫性疾病的风险增加。自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎 (autoimmune hepatitis，AIH)、 原 发 性 胆 汁 性 胆 管 炎 (primary biliary cholangitis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)。针对不同类型的自身免疫性肝病，其治疗方案也不相同。对于 PBC 和 PSC，可以使用熊去氧胆酸来改善临床症状；AIH 可使用糖皮质激素等免疫抑制剂，终末期肝病都可以考虑进行肝移植 [42] 。
4.诊治流程：
HILI患者的诊断和治疗流程见图1。
八、预防及展望
患者若出现不明原因的肝功能损害，临床应该考虑到甲亢可能是潜在的病因之一。当肝损害的患者同时并发甲亢或有甲亢病史时，应考虑甲亢引起肝脏损害的可能性并积极控制甲亢 ；同时，应警惕治疗甲亢的药物对肝脏的潜在损害，早期识别 ATD 导致的肝衰竭可以阻止病情恶化。对于新发的甲亢患者或已开始 ATD 治疗的甲亢患者，除外定期检测甲状腺激素及肝酶水平，临床医师应提醒患者注意瘙痒、皮疹、黄疸、大便颜色变浅或尿色加深、关节痛、腹痛或腹胀、厌食、恶心或疲劳等症状，当患者出现这些症状时临床医师应积极评估肝脏功能。
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