编译：慧语来源：肿瘤资讯
免疫疗法为晚期肿瘤治疗带来了革命性的创新，但随之而来的与免疫治疗相关的不良事件也引起了广泛关注。近日，《新英格兰医学杂志》就免疫治疗相关不良事件发表了综述。该综述主要针对免疫治疗的不良事件，提出了十个热点问题，并作相应的探讨。
免疫疗法是通过增强患者的免疫系统以对抗疾病，近些年逐步应用到肿瘤治疗领域，并已经成为多种癌症治疗的新选择。在众多癌症免疫治疗策略中，免疫检查点阻断疗法表现尤为突出，其原理是通过阻断免疫的内在下调子如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死1（PD-1）或其配体（程序性细胞死亡配体1，PD-L1）来增加抗肿瘤免疫力。目前已获FDA批准的免疫检查点抑制剂药物见表1。
表1 FDA批准的免疫检查点抑制剂药物
药物免疫检查点适应症
IpilimumabCTLA-4黑色素瘤
纳武单抗NivolumabPD-1黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾细胞癌，肝细胞癌，经典霍奇金淋巴瘤，头颈鳞状细胞癌，尿路上皮癌，微卫星不稳定性或错配修复缺陷的结直肠癌
帕姆单抗PembrolizumabPD-1黑色素瘤，非小细胞肺癌，经典霍奇金淋巴瘤，头颈鳞状细胞癌，尿路上皮癌，胃癌，微卫星不稳定性或错配修复缺陷的实体瘤
AtezolizumabPD-L1非小细胞肺癌，尿路上皮癌
AvelumabPD-L1默克尔细胞癌，尿路上皮癌
DurvalumabPD-L1尿路上皮癌
免疫检查点阻断在增加免疫系统的活性的同时会出现炎症性的副作用，即所谓的“免疫相关不良事件（AE）”。虽然任何器官系统都可能受到影响，但免疫相关不良事件最常涉及胃肠道，内分泌腺，皮肤和肝脏。有时也会偶尔涉及中枢神经系统、心血管系统、肺部系统、肉骨骼系统和血液系统（图1）。免疫相关不良事件的处理需要多学科共同协作。
图1 可能受免疫相关不良事件影响的器官
目前，尚无前瞻性临床试验能够在设计阶段就能够定义免疫相关不良事件的有效处理原则，因此，处理临床实践中出现的不良事件也是“百花齐放”。正因如此，一些专业组织和专家也正在积极努力，力求形成处理免疫相关不良事件的共识。本文着重讨论在接受免疫治疗过程中遇到不良事件的10个最常见问题和相应策略，总结见表2。
表2 免疫检查点阻滞治疗患者相关不良事件管理的十问和十答
十问十答
1：为什么会出现免疫相关不良事件（AEs）？确切原因未知，但应当与免疫检查点在维持自身免疫平衡的过程中起着重要作用有关。转化研究表明，免疫相关不良事件可能涉及T细胞，抗体和细胞因子的反应。
2：目前常规处理方法？目前尚无前瞻性的试验确证最佳的治疗方法，以下建议主要来自专家共识。免疫抑制方法用于减少暂时性的炎症。通常选择糖皮质激素作为一线免疫抑制剂。如果糖皮质激素最初不起作用，可以使用额外的免疫抑制剂。
3：通常什么时候会发生免疫相关AEs？免疫相关AEs通常在治疗的最初几周至几个月内开始；但也可能随时发生，也有些在治疗中断后仍会发生。皮肤不良事件通常最先出现。
4：为什么仅发生在一部份患者身上？仅在某些患者中发生免疫相关AEs的原因尚不清楚。一些研究正在探索种系遗传和宿主微生物等因素是否与AEs发生风险有关。
5：免疫相关AEs与免疫治疗疗效相关么？免疫相关不良事件的发生与疗效相关或无关的报道均有。发生免疫相关的AE，也不一定有治疗的获益。但某些特定AE（如白癜风）的发生可能与疗效相关。
6：免疫相关AEs的处理是否会降低免疫治疗疗效？是否接受免疫相关AEs的免疫抑制处理，患者预后并无差异。即使接受免疫抑制来处理AEs，也可能获得持续的免疫治疗疗效。
7：免疫抑制处理免疫相关AEs是否会产生其他副作用？使用糖皮质激素可能发生的副作用（例如，高血糖，水肿，焦虑、医源性肾上腺功能不全）。接受免疫抑制处理是后续治疗中机会性感染的危险因素。
8：免疫相关不良事件后重新开始免疫治疗是否安全？回顾性研究显示在一类免疫药物（例如抗CTLA-4）中出现免疫相关AEs的患者在另一类免疫药物（例如抗PD-1）治疗期间不一定会再次发生AEs。第二次接受免疫治疗的安全性可能取决于首次免疫相关AEs的严重程度。
9：解决不良事件后是否需要重新开始治疗？回顾性数据表明，对免疫治疗反应良好的患者，如因免疫相关AEs而停止治疗，通常会保持良好的反应。是否有必要重新开始免疫治疗则需要前瞻性的研究数据支持。
10：对于出现免疫相关AEs的高危患者，免疫治疗还安全吗？出现免疫相关AEs的高危患者（如治疗前已经存在自身免疫疾病），仍然可能受益于免疫治疗。免疫治疗的受益不受年龄的影响，因此不能单独将年龄作为接受免疫治疗的排除标准。
参考文献
Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018;378:158-68.
责任编辑：肿瘤资讯-斐斐
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