学术前沿 | 小细胞肺癌的精准免疫：肿瘤突变负荷（TMB）

导读

小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的10-15%，其中约75%的患者确诊时为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。标准的一线治疗方法是以铂类为基础的两药联合，而对于进展的患者缺乏有效的治疗手段，且预后较差。CheckMate032，一项多中心的开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，Nivolumab vs Nivolumab Ipilimumab（Nivo 1 ipil 3 vs Nivo 3 ipil 1）用于ES-SCLC患者，共216例入组，在有肿瘤组织的148例患者中，其中PD-L1≥1%的为25例（17%）。联合用药组的ORR达23%及19%，Nivolumab单药组ORR为10%，单药及联合用药组的mOS分别为4.4个月及7.7个月、6.0个月。3-4级不良反应率分别为单药组13%，联合用药组30%及19%。这些数据表明免疫检查点抑制剂对于二线治疗选择较少的小细胞肺癌患者而言可能是一个不错的选择。基于CheckMate032临床试验结果，《2017年NCCN指南：小细胞肺癌》推荐Nivolumab±Ipilimumab联合用药可用于ES-SCLC的二线治疗（一线治疗后6个月内复发），无疑这给小细胞肺癌的患者带来的新的希望。

小细胞肺癌中的免疫标志物的探索不同于非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC中PD-L1表达阳性的仅占18%，而NSCLC中PD-L1表达阳性占90%以上，且基于CheckMate032的临床试验结果，Nivo /or ipil的免疫疗效与PD-L1的表达无关。SCLC是一种高TMB的肿瘤，这可能是由于90%以上的小细胞肺癌患者均有吸烟史。在NSCLC、尿路上皮癌以及黑色素瘤中，已经证实高TMB与更优免疫疗效的相关性。本文是对CheckMate032回顾性分析，研究TMB与免疫药物获益的相关性。

患者入组及TMB检测

入组人群中共有211例有组织和血液样本可评估TMB的患者（图1），在可TMB评估的人群中，人群特征、临床获益（包括ORR、PFS以及OS）均与总入组人群特征相似，因此可以认为该部分可进行TMB评估的人群可以代表临床试验中所有入组人群。

图1患者的入组流程

TMB检测采用全外显子组检测方法，三分位阈值参考之前文献报道，低TMB组为0-143个突变，中TMB组和高TMB组分别为143-247个，≥248个突变。对WES中315个基因的数据过滤分析，WES与315检测TMB的一致性较高（图2）。PD-L1表达与TMB无相关性，且PD-L1表达与ORR无相关性。

图2 Foundation One与WES检测一致性

评估TMB与临床获益的相关性

无论是Nivo单药还是Nivo ipili，高TMB组中的客观缓解率（ORR）最高，分别为（21.3%和46.2%），低TMB组仅有4.8%和22.2%，中TMB组为6.8% vs 16.0%（图3）。Nivo ipili联合用药组的ORR要高于单药组。按TMB四分位分析，也可以得到相类似结果，即TMB越高，ORR越高。

图3 TMB分层评价免疫药物的ORR

缓解组（完全缓解/部分缓解）在Nivo单药组和Nivo ipili联合用药组中的TMB均高于疾病稳定（SD）组或疾病进展（PD）组（图4）。

图4 肿瘤患者的缓解率与TMB相关性

Nivo单药组与Nivo ipili联合用药组分别为21.2%，30%，中TMB组为3.1%和8.0%。对TMB的分析中也发现类似趋势（图5）。两组的高TMB人群的总生存率分别为（单药组vs 联合用药组：35.2% vs 62.4%），低TMB组的两组1年OS率分别为22.1%和23.4%，中TMB组的1年OS率分别为26.0%和19.6%。在高TMB组，联合用药的临床获益要高于Nivo单药组，而在低TMB组中，两者无显著差异（图5）。

图5 联合用药与Nivo单药组的1 year-PFS rate

结论

免疫检查点抑制剂已在小细胞肺癌（SCLC）中证实了持久的反应和令人鼓舞的生存，但预测标记物还不明确。小细胞肺癌中PD-L1表达阳性的仅占18%，但 SCLC是一种高TMB的肿瘤。在NSCLC、尿路上皮癌以及黑色素瘤中，已经证实高TMB与更优免疫疗效的相关性。本文是对全外显子组测序来评估肿瘤突变负荷对nivolumab单药疗效或联合ipilimumab对CheckMate 032中 SCLC患者的影响。结果发现Nivo±ipil的功效在高肿瘤突变负荷的患者中更优。Nivo ipil比Nivo单药治疗在高TMB患者的三分位数中临床获益更大。

除此之外，小编要提醒大家的是，MSI-H的小细胞肺癌患者的免疫疗效也更好，2017年5月23日，FDA获批Pembrolizumab用于MSI-H/dMMR全实体瘤，其中提交FDA的临床试验数据中，有1例MSI-H的小细胞肺癌患者，经Pembrolizumab治疗后达到完全缓解（CR），缓解持续时间为8.9个月。

小细胞肺癌的精准免疫治疗：Nivo ipil联合好于Nivo单药，高TMB、MSI-H的SCLC临床获益更高。

不同MSI-H的癌症类型的客观缓解率

参考来源：https://www.accessdata.fda.gov/