近年来，乳腺癌的治疗不断推陈出新，靶向联合内分泌治疗的新模式更是大放异彩。在传统内分泌治疗药物基础上联合CDK4/6抑制剂、mTOR 抑制剂、PI3K抑制剂等靶向药物，使得HR 晚期乳腺癌患者的生存期不断延长，逐渐改变了乳腺癌治疗的新格局。鉴于此，内分泌为基础的序贯方案得到了国际指南推荐。今天就带大家简单了解下乳腺癌的内分泌治疗趋势，重点介绍一项内分泌治疗联合PI3K抑制剂的临床研究。
乳腺癌内分泌治疗概览
内分泌治疗是雌激素受体阳性(ER )乳腺癌的主要治疗手段。国内外指南和共识均一致推荐，对于激素受体阳性(HR )的晚期乳腺癌患者，除非存在肿瘤内脏危象，或疾病快速进展急需迅速控制，否则应优先推荐内分泌治疗。乳腺癌治疗的代表药物包括：雌激素受体（ER）调节剂（他莫昔芬）、ER下调剂（氟维司群）、芳香化酶抑制剂（AI）如非甾体类（阿那曲唑和来曲唑）和甾体类（依西美坦）。
他莫昔芬是抗雌激素药物的代表，通过与雌激素竞争性结合肿瘤细胞内的雌激素受体，从而阻止雌激素进入肿瘤细胞内发挥作用，抑制乳腺癌细胞的增殖。自1991年在中国上市后，他莫昔芬成为内分泌治疗的一大“法宝”。大量临床数据证实，他莫昔芬可以将乳腺癌复发的风险降低30-50%。
直至2010年，氟维司群在中国上市。它是一种新型雌激素受体拮抗剂，不仅与雌激素受体结合，阻止雌激素与雌激素受体结合，同时还可以下调雌激素受体表达。同他莫西芬相比，氟维司群的作用更强，耐药的发生时间也相对较长。
芳香化酶抑制剂（AI）主要用于绝经后乳腺癌患者。通过抑制芳香化酶，进而抑制雄激素向雌激素的转化，减少了雌激素的产生。芳香化酶抑制剂主要有来曲唑，阿那曲唑，依西美坦等。
随着内分泌治疗的广泛应用，如何进一步提高内分泌治疗疗效、克服内分泌耐药，已成为国内外研究的热点。以内分泌为基础的靶向联合治疗逐渐走进大众的视野。
CDK4/6抑制剂：CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，ER 乳腺癌会过度表达CDK4/6，促进肿瘤细胞增殖。研究MONARCH2、研究PALOMA3等III研究结果均证实， CDK4/6抑制剂与氟维司群或芳香化酶抑制剂的联合治疗方案能够显著延长患者的生存获益。
mTOR抑制剂：mTOR抑制剂的研究也较为为成熟。在ER 乳腺癌中，生长因子受体以及下游信号转导通路PI3K/AKT/m-TOR的活化是内分泌继发耐药的主要机制之一，抑制PI3K/AKT/m-TOR通路的异常激活可作为克服ER 乳腺癌内分泌耐药的治疗策略，III期研究BOLERO-2中显示，相比于依西美坦单药治疗，依维莫司 依西美坦组可显著延长中位PFS。
PI3K抑制剂
想要了解PI3K抑制剂，当然要先了解PI3K通路。PI3K通路的全称是磷脂酰肌醇3-激酶( phosphoinositide 3-kinase，PI3Ks) 通路，它的激活将促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，同时预示着患者的耐药性更强和预后更差。其中编译PI3Kα的基因PIK3CA是肿瘤中最常见的突变，15%的恶性肿瘤会发生PIK3CA突变，约26%的乳腺癌存在PIK3CA突变，而在ER /HER2-的乳腺癌中，PIK3CA基因突变的发生率则高达40%。
研究发现，PIK3CA突变后不仅异常激活PI3Kα，还能抑制抑癌基因PTEN的表达，真的是“罪大恶极”。因此，PI3Kα成为抗癌药物研发中极为重要的靶点。在研究的初期，泛PI3K抑制剂取得了一定的疗效，但毒性大、患者耐受性差。所以探索PI3K特异性抑制剂成为研究的关键。
功夫不负有心人，Alpelisib——首个FDA批准的PI3Kα抑制剂终于出现了。Alpelisib是特异性选择的PI3K抑制剂，能够特异性靶向PI3Kα亚型，不仅疗效好，而且副作用较低、患者耐受性佳。一项全球性III期临床研究——SOLAR-1研究证实：在PIK3CA突变患者中，Alpelisib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，显著延长患者的无进展生存期（PFS）近一倍，且安全性良好。
SOLAR-1是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，旨在Alpelisib与氟维司群联合治疗的疗效和安全性。研究纳入患者均为接受芳香酶抑制剂（联用或不联用一种CDK4/6抑制剂）治疗期间或治疗后病情进展的PIK3CA突变、HR /HER2-晚期或转移性乳腺癌男性或绝经后女性患者。
研究共纳入患者572例，基于肿瘤组织评估结果分配进入PIK3CA突变队列（n=341）或非PIK3CA突变队列（n=231）。两队列患者均以1:1的比例随机接受Alpelisib（300mg，每日一次） 氟维司群（500mg，在首个周期第1天和第15天注射，之后28天周期的第一天注射），或安慰剂 氟维司群。研究主要终点为PIK3CA突变患者的无进展生存期（PFS）。（图1）
图1 研究设计
研究结果显示，在PIK3CA突变队列，Alpelisib 氟维司群治疗组中位PFS（mPFS）为11个月，而氟维司群单药组为5.7个月。与氟维司群单药治疗相比，Alpelisib 氟维司群联合治疗显著降低疾病进展或死亡风险35%。
图2 PIK3CA突变队列PFS
这一研究结果是非常值得惊喜的，SOLAR-1研究中的入组人群PIK3CA突变本身预后就差，而且纳入的内分泌耐药的患者较多，患者的PFS增加了近一倍，可以称为“效果显著”。
在非PIK3CA突变队列的患者中，Alpelisib 氟维司群治疗组中位PFS（mPFS）为7.4个月，而氟维司群单药组为5.6个月。两组显著统计学差异。虽然没有明确获益，但由于Alpelisb针对特定靶点，因此这一结果无可厚非。
图3 非PIK3CA突变队列PFS
在安全性方面，患者出现的大多数不良事件严重程度为轻至中度，一般可通过调整剂量及医疗措施管理。
在2020 ESMO大会上，SOLAR-1研究的OS结果公布，与氟维司群相比，Alpelisib 氟维司群联合治疗总生存期绝对值提升了7.9个月。
鉴于SOLAR-1研究的优异结果，2019年5月，美国FDA批准alpelisib联合氟维司群治疗PIK3CA突变HR /HER2晚期或转移性乳腺癌(ET治疗进展的男性或绝经后女性患者)。在应用的同时，仍存在一些未解答的问题，如既往接受依维莫司治疗的患者是否获益？既往接受氟维司群治疗患者的最佳联合治疗(AI、他莫昔芬还是新型口服SERD)？既往接受可以用于存在PIK3CA突变的其他类型乳腺癌(HER2 和三阴性)？期待进一步的探究能够带来更加详实的研究结果，我们也将持续关注。
总结
PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂一直是抗癌候选药物是制药公司竞相开发的焦点。SOLAR-1研究结果显示：与单药内分泌治疗相比，PIK3CA抑制剂联合内分泌治疗能够显著延长HR /HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，且患者耐受性良好。Alpelisib成为唯一一个被专门批准用于治疗肿瘤中携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的治疗方法。
截至目前，该药已在48个国家获得批准。可以预见更多国内制药公司会增加在PI3K/AKT/mTOR通路的研发投入，为HR /HER2-晚期乳腺癌患者带来更多的治疗选择。
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