李俊强 1，王国林 2，宁金民 2
（1 甘肃中医药大学 2 兰州市第一人民医院）
热带医学杂志
在众多引起青壮年心源性猝死的疾病中，Bruagda综合征（Brugada syndrome， BS）是比较常见的一种。BS 是一类有遗传倾向的以恶性心律失常为主要表现 的 综 合 征， 由于编码心脏Na离子通道的基因（SCN5A）突变而发病。1992 年 Brugada 在美国心脏病学杂志发表文献描述该综合征， 之后人们把心电图表现“右束支阻滞伴 V1～V3 导联 ST 段抬高”这一特征性改变的病征命名为 BS。由于具有特殊的心电图表现，且又有夜间猝死这一凶险的预后，因此一直是心血管疾病研究领域内的前沿和焦点。本文就 BS流行病学、遗传基础及细胞学机制和心电图特征等方面最新研究进展作一综述。
1 流行病学
全世界都曾报道过 BS 的发生［1］，但确切发病率不详，主要分布于亚洲，尤其在东南亚家系的中青年中最多见［2－3］，故有东南亚夜猝死综合征之称。BS 的发病年龄高峰为 30～40 岁，其中以男性占绝大多数，男性发病率是女性发病率的 10 倍。在泰国东北部，BS 的发病率高达 40 ／ 1 000 000，在中青年男性死亡原因中位居第二，仅次于交通事故的死亡率［4－5］。近年来，我国学者对于 BS 的流行病学调查也有不少，杨兵等［6］对 1 065 名健康汉族人群进行筛查发现有8 例男性的心电图呈 BS 表现，占总例数 7．5％。许法岭和张凤祥等［7－8］对中国大陆 1998－2008 年之间 BS分析报告进行检索，得到有效病例 374 例和 376 例，由 此 分 析 发 现：国 内 BS 病例主要分布于我国沿海与经济较发达地区，家族史者较少，晕厥多发生在白天，心电图表现以混合型及 1 型多见。
2 遗传基础及细胞学机制
2．1 遗传基础
BS 是一种常染色体显性遗传性疾病，具有明显的家族遗传倾向。大 约 25％～30％的BS 患者发现致病基因突 变，目前已经发现3个致病基因，分别是 SCN5A（编码心脏钠离子通道 α 亚单 位），SCN1b（编码心脏钠离子通道 β 亚 单 位）和GDP1L（编码钠离子通道调节子），其中发现最早且研究最 多 的 是 SCNSA 基 因［9］。除了编码钠离子通道 基 因，编 码 钙 离 子 通 道（CACNA1c 和 CACNB2b）和编码外向钾电流（Ito）（KCNE3）基因突变也可导致 BS［10］。
2．2 细胞学机制
BS 患者心电图表现 ST 段抬高及恶性心律失常的具体机制尚未完全清楚，很多学者研究认为这与 Ito 增强而导致的心肌细胞跨膜动作电位 2 相出现明显切迹和平台期缩短或消失有关系［11］。由于右室心外膜 Ito 比左室心外膜更显著，因此，典 型 的 Brugada 波 主 要 出 现 在 右 胸 V1 ～V3 导联。基因突变后主要导致右室外膜 1 相和 2 相复极净电流减少， 这使得动作电位 1 相切迹加深及平台期缩短或消失。右室的外膜与其他部位存在跨膜电压梯度，引起右室外膜 ST 段抬高［12］。右室心外膜 2相平台消失，而心内膜及其他部位仍存在，由于存在电位差而产生局部电流， 局部电流以电紧张扩布的方式从动作电位平台期存在的部位向平台期丢失的部位传导，即 2 相折返，促使室性心动过速或心室颤动发生［13］。同时，跨壁复极不一致性的增加有利于早搏跨壁传导， 流出道传导延迟也参与了 BS 心电图改变及室性心律失常发生［14］。因此，右室心外膜动作电位平台缩短是 ST 段抬高的基础，2 相折返为BS 患者室性心动过速和心室颤动等恶性心律失常发作的发生机制或触发因素。
3 心电图特征
BS 特征性心电图改变称为 Brugada 波。2012 年Bayés等［15］发表最新的专家共识对诊断 BS 的 心 电图特征提出了新的标准认为，以 前 的 2、3 型 心 电图之间形态差异很小，药物激发试验可使 3 型变为2 型，对于预后判断和危险分层无太大临床意义，故将 2、3 型进行了合并。现将 BS 的心电图表现仅分为两型：1 型等同于过去的 1 型（穹窿型）特征心电图；2 型相当于结合原来的 2 型和 3 型（马鞍型）心电图。
3．1 1 型 Brugada 波的心电图特点
1 型也称穹窿型，如图 1 所示。
心电图特点为：
① 右胸 V1～V2（或V3）导联 ST 段抬高，T 波对称倒置，无明显的 r’波
②QRS 终 末 部 分≥2 mm，继之凹型或直线型下斜ST 段，少数情况下穹窿型抬高介于 1～2 mm
③ST 段抬高最高点至 40 ms 处，ST 段下降≤4 mm，在 右 束支阻滞及运动员中下降幅度更大。
3．2 2 型 BS 的心电图特点
2 型也称马鞍型，如图1 所示。心电图特点为：
①右胸导联 V1～V2 有明显的 r’波，r’波的抬高≥2 mm
② ST 段呈凹而向上抬高的最小值≥0．5 mm，形似马鞍
③ T 波在 V2 导联为正向（T 波顶点＞ST 段最低点＞0） ，V1 导联 T 波形态变化较多。
4 临床表现
BS 患者平时无心绞痛、胸闷、呼吸困难等任何症状，很多常规检查都呈阴性结果，而常以晕厥或猝死为首发症状［16］。大多数 BS 患者有潜在致死性恶性心律失常，特别是室性心动过速和心室颤动，恶性心脏事件多发生在夜间睡眠状态下，常伴有呻吟、呼吸浅慢及呼吸困难，发作前无任何先兆症状及诱因。BS 患者临床表现常为多样性和复杂性，2005 年 Huang 等［17］报道 1 例以癫痫持续发作为首发表现的 BS 病例。
5 危险分层
危险分层是为了发现有猝死危险的高危患者，也是世界范围内 BS 研究者研究的重要目标。目前用于评估 BS 危险因素的指标包括临床症状、性别、心电检查和家族史等。
①临床症状：心电图呈 BS 表现且曾出现过心脏骤停、 持续性室性心动过速及不能用其他原因解释的晕厥等症状， 是猝死的极高危因素，邵山等［18］研究发现心脏骤停幸存者心室颤动发生率显著高于晕厥病史者和无症状患者。
②性别：BS 多见于中青年男性，男女发病率比为 10 ∶ 1，且男性被认为是另一个引起心源性猝死的危险因素 。Brugada 等［19］通 过 研 究 发 现，男 性 患 者 发 生 猝 死 的风险是女性的 5．5 倍， 这不仅与男性 的 外 向 Ito 比女性的显著有关［20］，还 与 雄 激 素 对 ST 段 的 作 用 有关。
③心电检查：对 BS 行心电检查，能诱发出持续性室性心律失常比未能诱发者猝死的风险高 8 倍［21］。
④家族史：家族性 BS 与散发性患者风险相同，因此，目前认为家族史与 BS 的预后并无显著相关性。
目前国外学者对 BS 患者的危险分层存在很大争议，除了上述危险分层方法，另有学者基于心脏骤停的危险提出了新的危险分层策略：高危 A 组：基础状态下心电图呈现 ST 段抬高并有晕厥发作史；中危 B 组：基础状态下心电图呈现 ST 段抬高≥2 mm，但无晕厥发作史；低危 C 组：遗传学检测阳性但临床表现型为阴性或经药物激发试验才出现心电图表现阳性［22］。
6 治疗与预后
BS 是一种原发性电生理异常性疾病，由于右室存在心电不均一性，消除心电不均一性可能是治疗 BS 右室恶性心律失常的一个重要思路，其目的在于预防室性心动过速和心室颤动， 从而防止心源性猝死的发生。针对其发病机制，有以下几种方法可用于治疗。
6．1 药物治疗
在 BS 的 发 病 机 制 中，Ito 在 BS 细胞电生理机制中起着重要作用。因此，治疗 BS 的首选药物将是能选择性和特异性阻断心脏 Ito 的药物。
6．1．1 奎尼丁
奎尼丁具有阻滞 Ito 的特性， 同时抑制 2 相折返和室速的发生，成为目前推荐治疗 BS的唯一药物。
6．1．2 异丙肾上腺素
异丙肾上腺素增加 L 型 钙离子 内 流，还 可 以 阻 断 β 受 体，Watanabe 等［23］研 究发现， 异丙肾上腺素可以使 BS 患者异常抬高的 ST段回落，减少电紊乱事件的发生。
6．1．3 西洛他唑
西洛他唑属于磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，通过增强钙离子内流和减少 Ito 外 流 使 抬 高 的ST 段复原，可作为奎尼丁的替代用药。
6．1．4 替地沙米
可以有效阻断 Ito，阻滞 Ikr，同时对内向电流 INa 抑制较弱， 是一种优于奎尼丁且更有效的Ⅲ类抗心律失常药［24］。
6．2 非药物治疗
6．2．1 ICD 植入
目前公认治疗 BS 唯一有效的手段 是 ICD 植 入， 能有效预防心室颤动及心源性猝死，能将 BS 患者 10 年死亡率降低约 10％。2013 年指南推荐下列情况需行 ICD 植入术［25］：① 心脏骤停幸存者和（或）有特发性持续性室性心动过速记录伴或不伴晕厥者；② 有晕厥发作史，心电图呈 1 型 BS表现者；③ 程控电刺激可诱发心室颤动者；④ 仅有心源性猝死家族史和药物诱导的 1 型心电图改变的无症状 BS 患者无需植入 ICD。
6．2．2 射频消融术
目前射频消融术也可以用来治疗 BS，但积累病例数较少，其疗效如何尚无肯定的结论，还需大样本病例数研究验证。陈磊等［26］对 42例 BS 快速心律失常的发病机理与射频消融治疗研究发现， 射频消融术能有效防治 BS 的多种快速性心律失常。
6．2．3 起搏器植入术
BS 患者猝死多发生在夜间，往往伴有心率缓慢， 目前认为 BS 患者发生室性心动过速、心室颤动等恶性心律失常可能依赖慢心率，因此可考虑植入永久性起搏器消除缓慢心率， 预防不良心脏事件发生。但是，该方法缺乏大规模临床研究，在临床上应权衡利弊。
7 总结与展望
BS 是一种家族性原发性心电疾病，由编码钠离子通道基因突变而发病。自 BS 发现至今，目前研究已经取得了很大进展，但对 BS 的具体发病机制、危险分层、 新药开发及预后预测指标等问题上还未达成共识。因此，BS 的探索之路还很漫长，还需更多学者及专家为之付出努力。
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