黏蛋白及相关抗体在胃肠道肿瘤中的应用

黏蛋白概述

黏蛋白家族(Mucins，MUCs)作为一种高分子量糖蛋白，具有润滑和保护等重要作用。黏蛋白对于人体内表皮细胞的分化、细胞之间的结合与黏附、免疫应答和信号通路等生物学过程方面具有调节作用，可间接促进肿瘤细胞的转移。因此，黏蛋白在肿瘤的诊断与鉴别诊断中越来越得到广泛应用。

黏蛋白分型

黏蛋白可分为跨膜型和分泌型两种:

• 跨膜型 MUC包括: MUC1、MUC3A 、MUC3B、MUC4、MUC10、MUC11、MUC12、MUC13、MUC15、MUC16、MUC17和MUC20。它们存在于上皮细胞的表层，广泛表达，参与细胞黏附、信号传导、细胞-细胞间的相互作用等。

• 分泌型MUC包括：MUC2、MUC5AC、 MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8、MUC9、MUC18和MUC19。它们是组成胃肠、呼吸、生殖道中黏液的主要成分，对黏膜上皮起保护和润滑作用。MUC5AC和MUC5B是主要的分泌呼吸道粘蛋白，而MUC2分泌主要在肠道。

不同黏蛋白基因及表达差异

• MUC1是一种具有多种功能的分子，如保护细胞的表面，调节细胞间的相互作用，参与信号转导以及肿瘤的侵袭转移。MUC1几乎在所有黏膜上皮细胞表达，对正常的上皮起润滑和保护作用，同时介导细胞信号转导和细胞黏附功能。

• MUC2定位在11p15.3～15.5上。其编码的MUC2黏蛋白为正常杯状细胞所特有。MUC2是主要的回结肠黏蛋白，在小肠和大肠的杯状细胞中表达，是结肠的主要分泌黏蛋白成分。

• MUC3基因是从人小肠cDNA文库中分离出来的，定位于染色体7q22上，编码跨膜型粘蛋白。

• MUC11、MUC12基因定位与MUC3相同，推测它们可能由同一原始基因进化而来，同属于一个基因家族。

• MUC4是从气管支气管cDNA文库中分离出来的，定位于染色体 3q29上，编码跨膜型黏蛋白。

• MUC5AC基因从人支气管cDNA文库中首次克隆，后在人胃cDNA文库中也克隆到该基因，定位于11p15.3～15.5上。正常人体中MUC5AC基因主要在呼吸道、胃和生殖道中表达。

• MUC5B在支气管腺体中高表达。

• MUC6是从人胃cDNA文库中所克隆到的一种黏蛋白基因。

• MUC7基因是从唾液的cDNA文库中克隆和测序，编码相对小的唾液黏蛋白。

• MUC8基因在呼吸道组织表达，其特性还不十分清楚。

• MUC9基因是定位于染色体lql3上，在输卵管中表达。

• MUC13高表达在大肠和气管，中度表达在肾、小肠和胃。

• MUC16最初在卵巢癌细胞系和组织中检出，定名为CA125，除了是肿瘤标记物，它还存在于大量正常组织中，如宫颈上皮、子宫内膜、胸腔、腹腔等。

黏蛋白在胃肠道肿瘤中的应用

黏蛋白的种类很多，但很多黏蛋白目前还没有研究清楚，下面仅就几个常用的黏蛋白阐述如下：

胃癌中黏蛋白的表达

• MUC1在正常胃黏膜中广泛分布，呈弥漫的强阳性表达。MUC1在胃癌中染色强。MUC1的表达程度与胃癌的不同组织学类型明显相关。高、中分化型腺癌呈中度以上表达，累及淋巴结的比例也高；管状癌的表达比在印戒细胞癌、硬癌或未分化癌中的多；在肠型胃癌中的表达比在弥漫性胃癌中强。

• MUC2在正常胃底腺中不表达。MUC2在胃癌组织中的表达主要呈胞质弥漫性染色，与胃癌的病理组织类型密切相关，尤以在黏液腺癌中表达最强。可以作为研究黏液腺癌的较好指标。MUC2的表达与胃癌的侵袭性也有一定的相关性，MUC2主要在无侵袭性胃癌中表达，在淋巴结转移胃癌中呈低表达。MUC2还可以作为胃黏膜肠上皮化生的标志。在Barrett食管中阳性率和表达强度明显增高，因此检测MUC2可提高返流性食管炎和Barrett食管检出率，对食管癌的早期检测及预防具有重要意义。

• MUC1和MUC2在胃癌的表达呈分离趋势，MUC1阴性的癌组织，MUC2多呈阳性。MUC2阴性的癌组织，MUC1多呈阳性，Utsunomiya等发现MUC1+/MUC2-的患者预后不良；MUC1-/MUC2+阳性的患者预后良好。因而认为将它们联合应用评价胃癌预后更有价值。 

• 胃癌组织中MUC3、MUC4表达显著增高，表达也更为弥散，染色的强度也明显增强。

• MUC5AC在胃体和胃窦的胃小凹上皮高度表达。MUC5AC和MUC6的表达在胃癌有显著的下降，MUC5AC表达既与Lauren分型中弥散型胃癌相关也和Ming分型中浸润型胃癌相关。

• MUC6在胃体、胃窦腺体的黏膜颈细胞有很强的表达。MUC6基因在胃黏膜的癌变过程中表达下调，尤其是在肠上皮化生和胃癌组织中更明显。

肠癌中黏蛋白的表达

• MUC1在正常十二指肠和空肠黏膜上皮细胞的胞质内呈弥漫性均质性阳性，乙状结肠黏膜内亦存在MUC1黏蛋白的表达。MUC1正常肠黏膜无阳性表达。126例大肠癌53例表达阳性，阳性率为42.1%，且MUC1的表达与分化程度呈负相关，与浸润深度、淋巴结转移以及临床分期呈正相关。因此，通过检测大肠癌的MUC1的表达，可区分大肠癌的分化程度，而对判断预后及治疗有着重要意义。

• MUC2主要在十二指肠和结肠的杯状细胞表达。MUC2在大肠腺瘤中呈高表达趋势（100%），而在大肠腺癌中MUC2阳性表达率为58.3%。MUC2的阳性表达与分化程度无关，与浸润深度、淋巴结转移、Dukes分期呈明显的负相关，提示黏蛋白MUC2的表达可能参与结肠直肠癌的侵袭性 。

• MUC3黏蛋白主要存在于十二指肠和结肠杯状细胞和柱状细胞胞质中。MUC3在结直肠癌表达下调可能与其发生发展密切相关。

几种常用黏蛋白抗体的对比

MUC1(ZA-0656)在乳腺癌中的表达

MUC2（ZM-0392）在小肠黏膜中的表达

MUC4（ZM-0376）在直肠癌中的表达

MUC5AC（ZA-0664）在胃组织中的表达

MUC6（ZM-0396）在胃组织中的表达

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