《2022年重症监护和急诊医学年度更新》的十篇综述之一
液体复苏无效的血管舒张性休克治疗的经典方法是应用儿茶酚胺血管加压药并滴定以达到指定的平均动脉压 (MAP)。这种循序渐进的方法传统上涉及开始去甲肾上腺素，随后增加剂量，通常达到毒性水平，等待相对儿茶酚胺难治状态，然后继续使用下一个血管加压药。这种策略会延迟达到足够的灌注压，并最终导致进行性多器官衰竭，反过来，随着总器官衰竭数量的逐渐增加，死亡的机会也会增加。顽固性血管舒张性休克是治疗失败的终点，临床上的特征是缺乏可持续的足够 MAP，尽管增加一种或多种血管加压药的剂量。这种状态是一组复杂的生理变化的组合，包括但不限于改变的微循环流量、膜超极化、细胞松弛和血管反应性（图 1）。
图1. 导致难治性血管扩张性休克的致病机制。ATP, 三磷酸腺苷、cGMP, 环磷酸鸟苷、COX-2, 环氧合酶-2、PGI2, 前列腺素I2、ROS, 活性氧自由基。
这种方法给重症监护医生留下了许多不确定性，包括（1）您认为去甲肾上腺素治疗失败的时间点，（2）您何时使用二线血管加压药，以及（3）您选择哪种二线血管加压药？重要的是要了解这些挑战并合理化早期的多模式平衡血管加压药策略，以替代经典的逐步方法。休克中的正常血压稳态和发病机制，以及休克结果的主要决定因素，包括灌注时间延迟、高乳酸血症和儿茶酚胺负荷，尤其是与血管加压药的药理学有关， 在这种情况下是值得一提的重要讨论。
在正常生理条件下，血压和循环功能通过交感神经系统、血管加压素系统和肾素-血管紧张素系统的复杂反调节相互作用维持在稳态（图 2）。
图2. 肾上腺素能、血管加压素能和肾素-血管紧张素系统在血压稳态中的生理协调，以及药物血管加压素的选择机制。α1, α1肾上腺素能受体、AT1R, 血管紧张素1型受体、β1, β1肾上腺素能受体、β2, β2肾上腺素能受体、V1, 加压素1受体。
当这些系统受到伤害（例如脓毒症）的干扰时，体内平衡就会被破坏。最明显的客观发现是通过直接测量全身血压确定的大循环功能障碍，尽管对组织和微血管的损伤在局部同时发生，甚至在低血压的全身证据之前发生。
除了来自严重的全身炎症反应的直接损害之外，负责体内平衡的系统在休克期间也会受到损害。尽管压力引起的高动力状态通常伴随感染性休克，但总心率变异性降低，表明交感神经系统受损。
同样，在低血压状态下，垂体后叶预计会分泌内源性加压素储存，但与其他同样预计会出现这种激素反应的低血压状态相比，如心源性休克（22.7 pg/ml），血管舒张性休克血浆中的加压素浓度被证明是不恰当的（3.1 pg/ml），p<0.001。最后，尽管休克时肾素-血管紧张素系统被激活，但各种血管紧张素受体被下调，导致血管反应性低下，也使内源性儿茶酚胺分泌受损。尽管在血管舒张性休克的连续过程中，这种多因素和共存的激素缺乏是很明显的，但推荐的方法仍然是循序渐进的，即开始使用儿茶酚胺，并逐步增加剂量，往往达到中毒水平，然后才可能引入辅助药物。
达到令人满意的灌注压，将动脉血推入毛细血管并向组织输送氧是血管扩张性休克复苏的最终目标。在血管扩张性休克中，延迟恢复足够的灌注始终与更严重的器官衰竭和增加死亡的风险有关。具体来说，在调整了疾病的严重程度后，延迟启动血管收缩药与院内死亡的增加有关（OR 1.02，95% CI 1.01-1.03，P<0.001），当延迟超过14.1小时时，其影响最为严重(OR 1.34, 95% CI 1.03–1.76, p=0.048) 。
与脓毒症中延迟使用抗菌药物的时间依赖性死亡风险相似，开始血管升压药每延迟一小时死亡风险增加 5.3%。在另一项队列研究中，在休克发生后 6 小时内接受血管加压药的患者达到目标 MAP 的速度是后者的两倍（1.5 对 3.0 小时，p<0.01），在休克的前 72 小时内使用血管加压药的时间更长（34.5 对 13.1 h，p = 0.03），并且在 30 天时存活的可能性几乎是独立的 3 倍（血管加压药在 6 小时后的死亡率；OR 2.9，95% CI 1.3-7.0，p 未报告）。另一方面，当血管升压药的使用延迟超过 4 小时时，与在 4 小时内接受血管升压药的患者相比，器官衰竭恶化的几率增加了四倍（OR 4.34，95% CI 1.47-12.79，p=0.008）。事实上，2018 年对“拯救脓毒症运动”的更新建议在液体复苏后仍低血压的关键 1 小时治疗束中开始使用血管加压药，尽管 在2021 年指南进行了最近一次更新，但关于开始使用血管加压药时间的指导尚不明确。
尽管有证据表明血管加压药物启动延迟会导致更糟糕的结果，但推动规范化实践以支持这种策略的努力有限。CENSER 研究是这一概念的早期先驱，该研究在前瞻性、双盲、随机环境中评估了在感染性休克 1 小时内开始使用去甲肾上腺素。那些被随机分配到早期去甲肾上腺素的患者有更大的可能性（OR 3.4, 95% CI 2.09–5.53, p<0.001）逆转休克（MAP>65 mmHg for 2 个读数，尿量>0.5 ml/kg/h for 2 h，乳酸从基线减少 10%）在 6 小时。住院死亡率或 28 天死亡率没有差异，尽管这项 II 期研究对死亡率没有把握。然而，有趣的是，早期去甲肾上腺素受体不太可能出现心源性肺水肿（OR 0.70, 95% CI 0.56–0.87,p=0.004) 或心律失常 (OR 0.74, 95% CI 0.56–0.94, p=0.03)。
虽然很明显较早开始使用血管加压药优于较晚，但二线药物的时机尚不清楚。然而，最近，一项大型回顾性队列研究 发现，当在脓毒症休克中把血管加压素作为去甲肾上腺素的二线药物时，随着血管加压素从休克发生时开始使用（2.1-12.2小时）的延迟和乳酸浓度的增加，入院死亡的风险增加了12-18%。也许这些都是信号，即在生理环境仍然有利或休克尚未发展到不可逆转的程度时，更快速地关注非儿茶酚胺血管加压药和更早发挥其作用的机会是改善这些患者结局的关键 。
在病理性休克中，动脉低血压会减少氧输送，导致局部和全身组织缺氧。因此，细胞水平的氧利用因线粒体氧化不足而受损。同时，血管舒张性休克通常伴有继发于应激（例如脓毒症）的高动力状态，导致有氧糖酵解进一步导致乳酸产生过多。最终结果是一种高乳酸血症状态，由于酸血症损害肝乳酸清除率而加剧。
高乳酸血症一直是血管舒张性休克预后不良的标志。在严重脓毒症和感染性休克的队列中，与 24 小时后存活的患者（3.3 mmol/l）相比，在发病 24 小时内死亡的患者的初始乳酸浓度（7.3 mmol/l）更高。在该人群的多变量分析中，该初始乳酸浓度（OR 1.19, 95% CI 1.05–1.35, p=0.004）和器官衰竭（通过改良的序贯器官衰竭评估 (mSOFA) 评分测量）（OR 1.17, 95% CI 1.00–1.36，p=0.046）是早期死亡的独立预测因子。同样，在即刻表现期之外，乳酸>4 mmol/l 与感染性休克中 28 天死亡风险增加三倍独立相关（OR 3.0，95% CI 2.1-4.1，p<0.001），无论血管加压药的使用。即使在需要血管升压药的脓毒症休克患者中，在休克过程中的任何时间至少有一次乳酸浓度大于 2.5 mmol/l 的患者，其100天的存活率 (57.1%) 是没有高乳酸血症患者 (92.3%) 的接近一半 (p<0.0001)。有趣的是，即使乳酸浓度在普遍认为的“正常范围”内，那些相对升高到正常范围上限的人死亡的可能性也更大。总而言之，血管扩张性休克中的高乳酸血症似乎是器官充分灌注严重不足的缩影。事实上，多器官衰竭和死亡的风险随着乳酸浓度的增加而增加。
除了预后之外，乳酸浓度还可以为血管加压药的选择和时机考虑提供有价值的见解，特别是当涉及到儿茶酚胺中添加非肾上腺素能血管加压药时。尽管只有不到一半接受加压素的患者出现良好的血流动力学反应，但在乳酸浓度较低的患者中，有反应的可能性是后者的两倍（OR 2.15, 95% CI 1.39–3.32, p<0.001），这反过来又与 ICU生存的可能性更大相关。最近在一项针对感染性休克患者的队列研究中，当延迟在一线去甲肾上腺素中加用加压素时，在休克开始12.2小时后，院内死亡的几率随着乳酸浓度增加1mmol/l而增加高达 18%(95% CI 1.07–1.32)。同样，合成血管紧张素II的上市后经验表明了类似的血流动力学和生存反应，因为它与乳酸浓度有关。尽管合成血管紧张素II的接受者的基线病情严重（基线SOFA为12，APACHE II为30）。血流动力学反应者的基线乳酸浓度（6.5mmol/l），而非反应者 (9.5 mmol/l)，在多变量模型中，乳酸浓度越低，血流动力学反应的可能性就越大（OR 1.11 每 mmol/l, 95% CI 1.05-1.17, p<0.001)，30天死亡率越低（OR 0.94 每 mmol/l，95％CI 0.91-0.96，p<0.001。
经典的逐步升压药方法最明显的后果是总体儿茶酚胺负荷。由于其对整个血管周围的α肾上腺素能受体具有强大的血管收缩作用，过度刺激可能是有害的，远端血管仍然最容易受累导致手指缺血和内脏缺氧，并导致坏死和严重的发病率。除了儿茶酚胺所需的血管收缩作用外，心肌水平的 β 受体刺激（图 2）使这些药物特别难以耐受。心律失常很常见，在感染性休克中多达三分之一接受去甲肾上腺素的患者发生心律失常，并且与死亡风险增加有关。去甲肾上腺素的持续时间和剂量在预测心律失常方面显示出价值，去甲肾上腺素最大剂量每增加 5 μg/min，风险增加 6%。
去甲肾上腺素的累积剂量一直是预测脓毒症休克预后的一个容易识别的客观措施。在PRISM荟萃分析中，国际上3000名脓毒性休克患者的90天死亡率约为25%，而那些需要大剂量去甲肾上腺素的患者的死亡率从60%到超过90%不等。
除了预后之外，儿茶酚胺剂量是决定血管升压药升级的简单床边标志物。在具有里程碑意义的 VASST 试验中，当去甲肾上腺素剂量 <15 µg/min 时接受加压素的患者在 28 天（26.5% 对 35.7%，p=0.05）和 90 天（35.8% 对 46.1%，p =0.04) 死亡率较低。同样，在最近对超过 1500 名感染性休克患者的分析中，作为二线药物加用加压素时，去甲肾上腺素剂量每增加 10 µg/分钟，院内死亡率的风险就会增加 20.7%。最重要的是，无论反应率和疾病的基线严重程度如何，如果对血管加压素 (OR 0.51, 95% CI 0.35–0.76, p=0.001) 和血管紧张素 II (HR 0.50, 95% CI 0.35–0.71，p<0.001)有积极的血流动力学反应，死亡的风险会独立降低。所有这些数据表明，血流动力学恢复和休克逆转是生存概率的关键决定因素。
为了在血管扩张性休克中个体化血管加压药治疗，需要表征表型预后和药理学反应。有几种新兴的候选生物标志物已证明与脓毒性休克中的血管加压反应和结果相关。已发现编码 β2-肾上腺素能受体的 ARDβ2 的遗传变异与更高的去甲肾上腺素需求、更大的肾、血液、肝和神经功能障碍以及感染性休克的 28 天死亡率增加有关。同样，血管紧张素 II 受体 1 型相关蛋白 AGTRAP 的变异与 MAP 降低、血管张力降低和 28 天死亡率增加有关。
有趣的是，LNPEP（亮氨酰和胱氨酰氨基肽酶）（也称为血管加压酶）的缺陷与血浆加压素清除率增加和 28 天死亡率增加有关。血浆 angiopoietin-2 浓度的升高，一种促进血管渗漏年龄的内皮生长因子，与肾、肝和凝血功能障碍以及 7 天和 28 天死亡率增加有关。虽然在感染性休克的早期阶段存在所谓的相对血管加压素缺乏症，但血浆血管加压素浓度并未显示可预测外源性血管加压素给药的阳性反应，并且结果相关性好坏参半。
尽管乳酸长期以来一直是危重疾病和休克的预后因素，但血清肾素正迅速成为 ICU 中各种休克状态下死亡率的潜在优越预测因子。两项独立的研究表明，绝对肾素阈值浓度和肾素上升速度均优于乳酸，这与重症患者的 ICU 和住院死亡率有关。重要的是，肾素似乎是稳定的，并且浓度不受肾脏替代疗法或改变肾素-血管紧张素级联反应的药物（即，ACE 抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂）的明显影响。外源性血管紧张素 II 的给药已被证明有利于高肾素休克患者的生存结果。将这种生物标志物与乳酸结合使用或作为乳酸的替代指标使用的最大临床障碍之一是缺乏真正的即时检测方法，该检测方法允许在床边及时对浓度进行有针对性的复苏。
我们的方法是指早期使用多模式的血管活性药物，也被其他人称为 '广谱血管活性药物'。这类似于在疑似和确认的脓毒症中早期使用广谱，，的抗菌药物。虽然目前还没有令人信服的数据，就像与抗菌药物的类比一样，但在血管舒张性休克开始治疗时使用较小剂量的多种不同类别的血管活性药物肯定是有生理前提的。这将需要与生物标志物的广泛使用相结合，如果某个生物标志物对某一特定病人有明显的危害信号，就会出现从多种药物降至单一药物的情况。例如，一个脓毒症休克患者的血管加压素水平与乳酸的增加和血管紧张素II的增加相比低得不成比例（即肾素低），而且最初使用血管加压素显示了临床效益和实验室对这种异常情况的纠正，在最初的广谱策略迅速实现灌注目标后，可以慢慢过渡到重用血管加压素的方法。类似地，在高血清肾素的情况下对合成血管紧张素 II 的精细反应将是继续使用血管紧张素 II 为主的血管加压药方法的明显理由。事实上，测试血管紧张素II反应性的价值已经在临床研究中得到证实，并预示着在适当选择的病人中会有很好的预后。也有良性休克患者，可能只需要极低剂量的儿茶酚胺，显然并非所有患者都需要联合血管加压药。最后，不应忽视使用针对潜在病理的非血管收缩辅助剂（例如皮质类固醇）作为节省儿茶酚胺的策略，以提供一种平衡的方法来全面复苏血管舒张性休克。
血管扩张性休克管理的经典方法包括逐步升级血管加压素，这会导致长时间的低灌注、高乳酸血症、过量儿茶酚胺暴露和不良结果。早期、平衡、多模式的血管加压治疗策略为复杂的、多因素的血管舒张性休克发病机制提供了一种生理学指导的方法。在血管加压药治疗的个体化方法中开发和部署生物标志物以改善休克结果时，迫切需要数据。
来源：斌哥话重症
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