摘要
COVID-19大流行是21世纪最大的公共卫生危机。除了感染后的急性症状外，患者还将面临着与COVID-19相关的长期健康并发症（俗称长COVID）的挑战。虽然卫生专业人员努力寻找合适的治疗方法，但近年来积累了大量知识。为了有效应对长COVID，人们必须紧跟当前的进展，并对长COVID采取积极行动。为此，本综述将首先介绍长COVID的一般背景，然后讨论其危险因素、诊断指标和管理策略。这篇评论将作为一种有用的资源，让人们了解和准备在可预见的未来与我们同在的长期COVID。
关键词：COVID-19、SARS-CoV-2、SARS、长COVID、SARS-CoV-2急性后遗症（PASC）、急性COVID综合征后（PACS）、疫苗、管理、风险因素、药物再利用
一、引言
自2019年12月发现首例病例以来，2019年冠状病毒病（COVID-19）已升级为前所未有的全球大流行[1-3]。根据世界卫生组织（WHO）的数据，到2022年6月20日，全世界有超过5.35亿人被感染，死亡人数超过630万人[4]。除了感染后最初几周的严重发病率和死亡率外，高达70%的COVID-19幸存者可能会经历长期的并发症[5-7]。感染COVID-19后的挥之不去的症状可能会持续数周至数月，严重降低患者在无病毒感染后很长一段时间内的生活质量。此类症状在普通文献中通常被称为“长COVID”。
由于受影响的患者如此之多，长期的COVID对社会提出了全球健康挑战[8]。在美国，到2021年秋季，直接经济损失以及COVID-19的死亡率、发病率和相关健康并发症造成的累计损失估计为16万亿美元[9]。大流行病的沉重负担不容忽视。短短两年间，长COVID的病理表现、治疗及预防措施已积累了大量证据[1]。卫生专业人员和公众有必要获得更多关于该疾病的知识。因此，这篇综述将介绍我们目前对长COVID的理解，并强调潜在的管理策略和治疗方法。
二、长COVID定义
COVID-19是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的，这是一种单链RNA冠状病毒[10]。初次感染后，患者在病程中会出现明显的急性期和急性期后症状（图1）。
急性COVID-19阶段通常是指SARS-CoV-2感染患者后的最初五周。当SARS-CoV-2首次进入宿主呼吸道时，它通过刺突蛋白与血管紧张素转换酶II（ACE2）受体的结合启动感染，然后利用跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）进入宿主细胞。SARS-CoV-2劫持宿主细胞机制以进行病毒RNA复制和蛋白质生产。SARS-CoV-2载量通常在感染的最初几周内出现症状时达到峰值，并首先在感染的第一周内通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测到。在感染高峰期，一名患者可携带109至1010个病毒粒子[11]。
当病毒粒子拷贝数达到顶峰时，感染症状随之而来，这被称为急性COVID。COVID-19的临床表现可以从无症状到导致死亡的严重暴发性疾病。根据荟萃分析研究，通常会出现发烧和咳嗽等轻微流感样症状。在中度至重度病例中，发作的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）可能会迅速恶化并导致肺炎和呼吸困难的发展。伴有ARDS的严重肺炎进展为病理恶化，包括感染性休克和多系统器官衰竭，这导致严重感染患者的高发病率和死亡率[2,5，,2-14]。急性COVID阶段通常持续五周，直到病毒载量从峰值逐渐下降到检测不到。在此期间，病毒感染通常会使宿主细胞机器失效，导致功能障碍，甚至细胞死亡。随后的细胞因子募集通常会导致系统性过度炎症并导致血栓形成甚至多器官衰竭和死亡的进展[2，13]。大多数确诊病例（81-45%）在诊断时被报告为无症状或轻度疾病。大约25%的最初无症状的个体会在整个COVID-19急性期出现症状[15]。中国疾病预防控制中心报告称，14%的COVID-19患者因呼吸困难等重症住院，5%的患者病情进展为呼吸衰竭、休克或多器官功能障碍[16]。此外，SARS-CoV-2的严重或致命风险因年龄、既往合并症和疫苗接种状况而异。COVID-19的病理生理学及其相关的生物学病程已在别处进行了全面综述[12,17]。
图1 COVID-19的病程。
COVID-19病程被描述为多个阶段，具体取决于随时间推移出现的病毒数量和症状。受感染的宿主经历急性COVID-19，从症状出现后持续五周，直到无法检测到活性病毒体。COVID-19感染后超过五周的持续症状和长期并发症被定义为长期COVID。COVID-19：2019冠状病毒病；PCR：聚合酶链式反应；SARS-CoV-2：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2。
在通过RT-PCR进行初步检测后约三周，病毒载量变得检测不到。这标志着急性COVID的结束，同时也标志着后急性期的开始。即使在急性期无症状的患者中，与COVID相关的健康问题也可能会像COVID一样持续多年。病毒感染的幸存者有发生生理并发症和多器官损伤的风险。SARS-CoV-2感染的亚急性和后遗症效应被称为各种名称，例如“长COVID”、“后急性COVID综合征”、“后COVID-19病症”和“长程COVID-19”。针对长COVID尚无共识定义，WHO在划定长COVID时向公众作出了临床病例定义。“COVID-19后病症发生在有可能或确诊的SARS-CoV-2感染史的个体中，通常是COVID-19出现后3个月，症状至少持续2个月，并且不能用其他诊断来解释。”[18]国家卫生与保健卓越研究所（NICE）将COVID-19后综合症定义为：“在与COVID-19一致的感染期间或之后出现的体征和症状，持续超过12周，并且无法通过替代诊断”[16]。此外，在COVID-19发病后4至12周的时间范围内出现的症状被视为持续的有症状的COVID-19。虽然长COVID的术语随着临床证据的积累而演变，但在本综述中，术语“长COVID”将用于讨论COVID-19后急性期的健康问题。
三、长COVID的症状
据估计，31%-69%的COVID-19幸存者在从SARS-CoV-2感染中初步恢复后将经历长期的COVID症状[20,21]。一般来说，长COVID症状的初始症状包括疲劳（29%）、肌肉疼痛、心悸、认知障碍（28%）、呼吸困难（21%）、焦虑（27%）、胸痛和关节痛（18%）[22]。在英国人群中，疲劳在长COVID患者中最为普遍（51%），其次是呼吸困难（35%）、关节痛（25%）和注意力不集中（25%）。相应地，最近对36项研究进行的荟萃分析将疲劳、认知障碍、关节痛、焦虑和抑郁确定为长期COVID的主要临床症状[5]。一项大规模国际调查发现，疲劳、不适和认知障碍是报告的长期COVID患者最普遍的症状[23]。此外，据报道，认知相关症状会在COVID的后期长期阶段出现。虽然许多病例最初是在住院的COVID-19患者中报告的，这些患者在急性期出现了严重的症状，但在非住院或无症状的个体中也记录了长期的COVID症状[24]。大约30%的非住院COVID-19患者在初次感染后2个月报告了挥之不去的症状[25]。同样，不到1%的COVID幸存者在感染后80天完全康复[26]。长COVID的症状挥之不去，反映了多系统器官的慢性损害。这种健康状况给COVID幸存者的生活质量带来了沉重负担（图1）[27-29]。
作为一种呼吸道病毒，SARS-CoV-2感染会导致长期COVID中的呼吸系统功能障碍。SARS-CoV-2最初感染肺泡上皮细胞，并诱导慢性炎症反应，引发炎症细胞因子和活性氧（ROS）的持续产生[17]。此外，细胞完整性的破坏会激活成纤维细胞沉积胶原蛋白和纤连蛋白，从而导致肺组织发生纤维化变化。从长远来看，病毒诱导的补体激活和随后的凝血途径破坏有利于长期炎症和高凝状态的发展，使患者易患血栓形成风险[30]。来自英国的国家数据表明，36%的长COVID个体在一定程度上出现呼吸急促。26%的长期COVID个体出现肺损伤的体征和症状[31]。在COVID-19感染后，还报告了涉及总肺活量和气道功能变化的呼吸异常[32]。此外，呼吸困难在COVID-19幸存者中普遍存在，并伴有其他呼吸道症状，包括慢性咳嗽和运动能力下降[33]。
许多长COVID患者也会出现心血管并发症。心肌细胞上丰富的ACE2受体为SARS-CoV-2感染提供了直接途径。心肌细胞的慢性炎症可导致肌炎和细胞死亡。长期的炎症和细胞损伤会促使纤维化改变并减少细胞粘附，所有这些都可能导致心律失常和凝血病的发展。此外，自主神经系统的炎症可能会发展为体位性直立性心动过速综合征（POTS）[34]。COVID-19患者在诊断后2个月通常会出现持续性心肌炎症和心肌肌钙蛋白水平升高。有证据表明，SARS-CoV-2感染后心血管疾病的风险增加，即使在非住院患者中也是如此。特别是，心血管风险与急性COVID-19期间感染的严重程度相关[35]。相应地，一项前瞻性观察研究发现，32%的COVID-19幸存者在感染发作后3个月出现心脏损害[36]。89%的长期COVID患者报告有心脏相关症状，其中53%报告胸痛，68%报告心悸，31%报告新发POTS[37]。
长COVID还会影响中枢神经系统（CNS）。慢性神经炎症会激活神经胶质细胞，从而导致神经退行性疾病。SARS-CoV-2可以穿透血脑屏障（BBB），随后BBB通透性的破坏将进一步驱动脑实质的神经炎症。病理性过度炎症和高凝状态可能会增加血栓事件的风险[38]。此外，脑干中的过度炎症可能导致自主神经功能障碍。大脑中的中枢神经系统功能障碍可能导致长期认知障碍。多项研究提出，中枢神经系统对神经炎症的反应障碍可能是神经精神异常的原因，包括慢性不适、疲劳、睡眠障碍、味觉减退和嗅觉丧失（味觉和嗅觉丧失）、创伤后应激障碍、意欲障碍，甚至中风[7]。在英国对23,6379例确诊的COVID-19病例进行的回顾性队列研究中，三分之一的受试者在SARS-CoV-2感染后6个月报告了神经精神症状[39]。具体而言，患有严重急性COVID-19的受试者出现神经精神疾病的风险更高。使用结构磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）成像的研究显示，与健康对照组相比，在亚急性COVID-19阶段，认知障碍患者的大脑发生了变化[40-42]。人口和临床数据的结合强烈表明神经系统受累于长COVID。
SARS-CoV-2会引起直接和间接的病理，从而导致多器官功能障碍。肾脏组织的过度炎症可能激活补体系统，导致局灶节段性肾小球硬化和肾小球退化[30]。据报道，出院的COVID-19患者出现急性肾损伤，35%的康复患者肾功能下降[43]。SARS-CoV-2在急性COVID期间引发胰腺炎。在长COVID中观察到的胰腺损伤可能是直接病毒攻击和全身炎症的间接影响共同作用的结果。主要的SARS-CoV-2受体ACE2是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的内分泌调节剂，而另一种SARS-CoV-2受体TMPRSS2存在于胰腺β细胞中。病毒感染直接损害ACE2和TMPRSS2表达细胞，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能障碍，并长期破坏代谢稳态。此外，全身性炎症和皮质类固醇给药会增加骨脱矿和皮肤病并发症的风险[44]。
在急性和亚急性COVID[22，45]中均报告了胃肠系统功能的改变。ACE2受体的表达使食管和肠细胞容易受到直接病毒损伤[46]。病毒清除后，先前的过度炎症状态和微生物组失衡可能会损害胃肠道的完整性和功能[47]。目前的研究结果强调了COVID-19感染后患者肠道微生物群的变化[48-50]。
考虑到该疾病的不同表现，需要对这些患者随时间经历的全部临床症状进行分类，以更好地了解其潜在的病理学。这也将进一步有助于表征长COVID的各种表型以及与其发展相关的风险因素，这将允许有效设计具有改进治疗方案的临床试验。
四、长COVID患者的治疗
医学专家正在尽最大努力来管理长COVID患者。尽管已经发布了一些关于长COVID管理的指南，但仍然存在很大的实际差距，并且没有具体的治疗方法。虽然仍有待经验证据为临床实践提供信息，但对临床医生采用的临床策略进行全面审查将有助于指导患者进行适当的康复[51]。通过考虑患者安全并加强复杂的诊断和整体评估来优化临床结果非常重要。此外，治疗器官特异性功能障碍和长COVID相关症状的新疗法将指导治疗的发展。世卫组织对改进临床特征和开发长COVID治疗方法的研究重点表示关注。与此同时，医学专家正在探索识别和管理长COVID的临床方法。
长COVID症状呈现异质性，因此需要密切监测患者。为了制定有效的治疗策略，需要进行整体评估以考虑先前存在的情况并确定特定症状。NICE概述了一套用于治疗长COVID患者的循证评估和管理方法[52]。NICE指南建议在出现最初的急性症状后4周内对长COVID进行临床调查。此外，美国国家健康与护理研究所（NIHR）还发布了关于评估长COVID症状和优先护理那些人群的建议[53]。
总的来说，当前的临床实践采用基于症状的方法来管理长COVID。通过病史和检查进行综合评估是必不可少的。建议获得完整的评估，包括全血细胞计数、肾功能测试、C-反应蛋白、肝功能测试、甲状腺功能、血红蛋白A1c（HbA1c）、维生素D、镁、B12、叶酸和铁蛋白水平[52]。国际重症监护共识会议建议采用筛查测试来预测和识别身体和心理障碍。重要的是，在诊断出长COVID的同时，还应考虑其他与COVID-19无关的诊断。根据临床症状提供适当的治疗[51]。对于出现心肺症状的患者，应考虑进行胸部影像学检查、心电图检查和肺功能检查。通常为呼吸困难的患者和肺康复期间提供氧气补充。特别是，皮质类固醇治疗已被证明可以解决肺炎并改善临床功能。足够的患者支持和融洽关系的建立对于疾病康复至关重要[51]。
（一）肥大细胞活化综合征（MCAS）和抗组胺治疗
先前的研究结果表明，肥大细胞活化综合征在长COVID患者中很普遍[54]。SARS-CoV-2感染引起的免疫紊乱可能导致肥大细胞异常活化，并进一步引发炎症反应级联反应，从而导致过敏性发作[54,55]。组胺拮抗剂已被用于缓解长COVID相关症状[55,56]。然而，抗组胺药与病毒改变的ACE2通路的相互作用仍有待阐明。一个问题是抗组胺药可以很容易地买到，滥用可能会导致问题。滥用抗组胺药会导致循环多巴胺水平异常，长期来看可能与痴呆有关。需要未来的研究和临床试验来研究抗组胺药作为长COVID的治疗方法。
（二）膳食补充剂
在长COVID中，慢性炎症会引起多器官损伤并加剧原有疾病。膳食补充剂，如维生素和矿物质，含有抗炎和抗氧化成分，因此已成为长COVID的潜在治疗方法。一项试点研究表明，复合维生素补充剂可改善长COVID患者的临床症状[57]。此外，来自人参和刺五加的商业植物提取物补充剂有效缓解了COVID后疲劳并改善了201名长期COVID患者的健康状况[58]。烟酰胺核糖是维生素B3的一种形式，正在两项临床试验（NCT04809974、NCT04604704）中检查其改善认知功能障碍和慢性疲劳的作用。必需脂肪酸，例如omega-3（二十碳四烯酸-EPA+二十二碳六烯酸-DHA），也在检查它们在长COVID症状中的功能（NCT05121766）。
长COVID患者在体力活动状态下通常会出现脂质氧化失调和乳酸积累，表明线粒体功能受损[59]。长COVID中的线粒体功能障碍与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）中观察到的症状相似。发现补充辅酶Q10（Co-Q10）可以减少ME/CFS患者的疲劳频率并缓解氧化应激[60]。目前，高剂量Co-Q10治疗正在长期COVID患者的II期临床试验中进行研究（NCT04960215）。
膳食补充剂也可能在调节全身炎症和免疫方面具有有益作用。木犀草素和槲皮素等天然类黄酮是很有前途的免疫调节剂，已显示出对肥大细胞的抑制作用[61]。微生物群对免疫力的影响是众所周知的，长COVID导致肠道菌群发生显著变化[5,49]。正在评估膳食益生菌和益生元对长COVID患者的临床症状、免疫功能和生物标志物的影响（NCT04813718）。
（三）其他潜在疗法
由于长COVID会导致全身功能障碍，因此探索了各种治疗策略。病毒感染通常会损害免疫系统，这可能会增加机会性感染的风险。正在探索阿奇霉素、瑞德西韦和法维拉韦等抗生素和抗病毒化合物在控制长COVID方面的有效性（NCT04699097、NCT04978259、NCT04448119）。为了对抗COVID-19感染引起的广泛炎症状态，还研究了抗体治疗，包括Infliximab、Tocilizumab、Siltuximab、Anakinra和Leronlimab（NCT05220280、NCT04330638、NCT04330638、NCT04330638、NCT04678830）。同时，已经提出抗抑郁药通过减少外周炎症标志物来减轻长COVID症状，从而恢复免疫功能。
五、长COVID临床诊断指标
为了有效治疗长COVID，准确诊断至关重要。早期诊断对于有效管理和改善预后至关重要。已经制定了一些临床指标来指导长COVID的临床诊断。
（一）血清生化
急性COVID-19感染会扰乱免疫系统反应并导致低度炎症状态，这种状态可能会持续到亚急性期。全身炎症标志物被提议作为长COVID的生物标志物。例如，D-二聚体、C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、降钙素原和中性粒细胞计数被发现与长COVID的持续症状有关[33，62-66]。在CRP、降钙素原和中性粒细胞计数水平异常的患者中也观察到心脏、肝脏和肾脏异常[67]。30例长COVID患者的内皮功能分析报告了长COVID患者的距离ET-1和RHI曲线[68]。此外，与健康对照组相比，长COVID患者的神经退行性指标（包括淀粉样蛋白β、神经丝蛋白、神经粒蛋白、总tau和p-T181-tau）升高[38]。
长COVID的异质性可能证明某些研究中的证据不一致[69-71]。此外，症状复发和病毒破碎增加了诊断长COVID的挑战[72]。
为此，如果一组独立于症状的生物稳定生物标志物可用，将对长COVID诊断非常有帮助。最近的一项研究发现，IgM和IgG3的免疫球蛋白谱与发展为长COVID的风险增加有关。事实上，IgM和IgG3是由B细胞响应干扰素诱导和IL-4信号转导而分泌的。以白细胞介素信号传导增加为特征的干扰素合成受损可能导致IgG同种型转化效率低下，削弱免疫调节[73]。随着大流行的发展，出现了针对COVID-19急性后遗症的预测模型的研究[74]。
（二）肠道菌群
肠道微生物组的免疫调节功能在各种疾病发病机制中都有详细记载[75]。可以在急性期从粪便样本中检测到SARS-CoV-2RNA，表明胃肠道（GI）参与了COVID-19病理[46，76],。最近的研究表明，肠道微生物组的多样性和组成在COVID-19感染后发生了变化[48-50]。病毒诱导的细胞因子增加可能会损害肠道完整性，促进细菌和代谢物进入循环。这种生态失调会触发先天免疫反应，导致肺功能障碍和继发感染[77]。此外，综合多组学分析表明，患有胃肠道并发症的受试者在COVID-19恢复期间表现出独特的T细胞特征[20]。目前的研究结果为肠道微生物群提供了机会，可以通过引发炎症反应将其用作治疗方法。一项针对106名受试者的前瞻性研究确定了肠道微生物组特征的特定模式可预测长COVID症状。例如，胃瘤球菌、普通拟杆菌水平升高以及普氏梭杆菌和产丁酸盐细菌水平降低与长COVID相关[49]。这种错综复杂的关联可以作为长COVID发生的检测工具。
六、长COVID的危险因素
考虑到越来越多的人可能会感染新出现的SARS-CoV-2变种，在可预见的未来，长COVID将继续对社会产生巨大影响。人们采取积极行动减轻其潜在影响至关重要。为此，我们需要了解长COVID的风险因素，控制风险因素并避免有问题的做法。
自从首次报道长COVID以来，人们就非常关注识别其风险因素。对风险因素的了解使人们能够将长COVID与各种决定因素联系起来，例如既往病症、年龄、医疗、遗传和生活方式。具体的相关性将指导长COVID的临床诊断和管理。长COVID的症状是由多系统损伤引起的，在疾病早期识别高危个体时应考虑采用整体方法[53]。
1.急性COVID感染的严重程度
长COVID首次在急性期需要机械通气的住院患者中报道，表明该阶段的症状与长COVID的患病率和严重程度相关[69,78,79]（图2）。据报道，急性COVID期间的病毒载量与长COVID表现的严重程度相关[20]。早期病毒清除似乎可以防止长时间的COVID反应。低病毒载量或早期病毒清除可能导致急性期较低级别的炎症反应，从而导致长COVID对宿主的损害较小。COVID症状研究表明，感染初期的症状数量可以预测COVID持续时间[74]。多项人群层面的调查研究也表明，急性疾病症状与长COVID[24,80]呈正相关。在住院人群中，有重症监护病房（ICU）入住史或机械通气史的患者更常报告持续性症状[81,82]。
在过去的三年里，病毒的持续进化导致全球人群中出现了众多的SARS-CoV-2变种，这对公共卫生在诊断、疫苗接种和治疗方面的有效性提出了挑战。五种关注的变体（VOC）已被广泛报道，它们是Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron变体[83]。由于病毒基因组的特定突变，不同的变异体具有不同的传播性和毒力，这对患者的急性COVID-19和长期COVID都有影响。目前，Omicron变体是自2022年2月以来传播能力增强的主要变体，取代了2021年最突出的Delta变体。最近的一项研究表明，与感染患者中的Delta变体相比，Omicron变体导致长COVID的风险较低[84]。这一发现可能与以下事实有关：Omicron变异体在急性期通常比Delta变异体引起的症状更轻。然而，由于其高传播性，可能会有更多人感染Omicron变种。从这个意义上说，在可预见的未来，与长COVID相关的Omicron变体仍将是人们面临的主要挑战。
图2 COVID长期发展的拟议风险因素和相关病理生理学后果
高龄、已有合并症和未完成COVID-19疫苗接种是公认的急性COVID-19严重性风险因素，随后会增加长COVID的风险。临床参数，如免疫球蛋白、炎症细胞因子和微生物组概况，可以反映长COVID的进展。这种倾向也可能对恢复产生影响。COVID-19：2019冠状病毒病；CRP：c-反应蛋白；IgG：免疫球蛋白G；IgM：免疫球蛋白M；IL-6：白细胞介素6；RAS：肾素-血管紧张素系统；SARS-CoV-2：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2。
2.基础疾病
原有疾病与急性期的严重程度相关，是发展为长COVID的危险因素。在最近的一项研究中，对英国初级保健电子健康记录和10项基于人群的纵向研究的综合分析揭示了长COVID的多种风险因素，包括年龄、女性、一般健康状况不佳、哮喘以及超重或肥胖[85]。在一项对215名参与者进行的前瞻性队列研究中，94%有支气管哮喘病史的参与者发展为长COVID，而没有支气管哮喘病史的参与者中这一比例为59%[62]。在管理长COVID时，应考虑哮喘严重程度、基础疾病以及皮质类固醇给药的复杂相互作用。除哮喘外，据报道，其他先前存在的疾病也是长COVID的危险因素。预先存在的2型糖尿病会增加长期感染COVID的风险，因为与胰岛素抵抗相关的慢性炎症会在急性SARS-CoV-2感染和随后的COVID后遗症期间导致更深刻的免疫反应[20]。心理健康不佳与发展为长期COVID的风险增加50%及其相对严重程度的增加有关[85,86]。有趣的是，正如长COVID受试者的单细胞测序所表明的那样，EB病毒血症的病史可能会增加长COVID的风险[20]。随着正在进行的研究，其他医疗条件可能被确定为长COVID的风险因素。
3.年龄
高龄是急性感染严重程度的主要危险因素，也是长COVID风险的主要危险因素。COVID症状研究将高龄确定为长COVID的危险因素[7]。大约五分之一的70岁以上的COVID幸存者报告有持续的症状[87]。相比之下，英国国家统计局的自我报告数据表明，年龄在35至69岁之间的受试者经历长COVID的患病率最高[31]。这些结果的差异值得进一步研究，以阐明潜在机制并确定不同年龄组的长COVID模式。考虑到老年患者更可能有既往病症并出现更严重的急性反应，高龄长COVID的风险增加可能是次要影响。
4.生物性和性激素
流行病学研究的临床数据引起了人们对长COVID[88]性别差异的关注。一般来说，与男性COVID-19患者相比，50岁以下的女性出院后出现长COVID症状的可能性高五倍[89]。多项研究观察到，女性受试者的长COVID患病率高于男性[43,81,86,90,91。
先前已有HIV和乙型/丙型肝炎感染后卵巢异常的报道[92]。卵巢颗粒细胞中丰富的ACE2和SARS-CoV-2引起的激素破坏都可能导致卵巢功能障碍[25]。具体来说，围绝经期和绝经期妇女更容易患长COVID。病毒介导的卵巢激素紊乱干扰系统稳态反映了在预测长COVID时病程中的炎症紊乱。然而，长COVID和更年期相关疾病的重叠症状给该人群长COVID的诊断和管理带来了额外的挑战。
矛盾的是，男性是急性感染的危险因素，但男性患者中报告的长COVID病例较少。值得注意的是，长COVID研究主要来自自我报告的数据。选择和报告偏差可能源于此类方法学限制。部分与性别相关的长COVID患病率可能与性别相关的自我报告有关。同时，在COVID-19之前时代就已经存在医疗保健中的性别差异，因此更复杂的社会问题也可能导致女性长期COVID患者数量增加。
七、采取积极措施减轻长COVID的潜在影响
考虑到SARS-CoV-2的巨大影响，不应忽视长COVID的健康负担。公众应考虑采取积极主动的方法来预防长COVID。图3描述了汇总的主动措施。
1.疫苗接种
考虑到长期新冠病毒对个人福祉和社会的影响，除了努力避免感染外，采取预防措施也很重要。在过去两年中，针对SARS-CoV-2开发了多种疫苗。尽管疫苗不能预防感染，但它们可以显著抑制发病率和死亡率。最近的两项研究比较了以色列[93]和英国[94]未接种疫苗的患者和接种疫苗的患者之间的长期COVID症状。两者都表明，疫苗接种与长COVID相关症状的减少密切相关。事实上，其中一项研究表明，接种疫苗的人报告长COVID症状的可能性并不比以前没有感染过病毒的人高。在瑞士，与SARS-CoV-2感染有关的死亡中约有40%未接受COVID-19疫苗接种，而至少接受过单剂疫苗接种的个体死亡人数约为10%[95]。这些数据表明，疫苗接种有利于控制急性和长COVID-19症状。
香港爆发的第五波COVID-19疫情已引起社区对COVID-19疫苗犹豫和相关因素的警惕[96,97]。香港的疫苗接种率随着年龄的增长而下降，49%的60岁以上的人报告至少接种了两剂COVID-19疫苗[98]。与COVID-19相关的死亡率在60岁以上未接种疫苗的人群中普遍存在。老年人群中COVID-19严重程度的风险增加表明长COVID的相对风险。来自香港的数据强调了实施战略以提高疫苗覆盖率的重要性，尤其是在老年人中。
图3 缓解长期COVID的积极措施和治疗策略
长COVID的管理应在整个病程中得到优先考虑。均衡饮食、身体活动、适当的PPE和COVID-19疫苗接种，提供的充足营养是防止SARS-CoV-2感染和长COVID进展的保护措施。在急性COVID-19期间通过预先适当的临床实践早期清除病毒可能会减轻病毒感染并防止不良的临床结果。应根据评估和针对性管理，为长COVID患者提供综合管理计划。CoQ10：辅酶Q10；COVID-19：2019冠状病毒病；CRP：C-反应蛋白；MCAS：肥大细胞活化综合征；SARS-CoV-2：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2。
除了针对SARS-CoV-2的疫苗外，人们报告说其他不相关的疫苗也可能提供保护作用。一项针对医护人员的研究表明，最近的流感疫苗接种降低了SARS-CoV-2感染的风险和COVID-19的严重程度[99]。一项回顾性研究还表明，接种流感疫苗显著降低了与长COVID相关的脓毒血症、中风和深静脉血栓形成的风险，并减少了初次感染后数周内进入急诊室和重症监护室的人数[100]。除了新型COVID疫苗接种外，针对结核病的卡介苗（BCG）疫苗对多种传染病具有普遍保护作用[101,102]。在COVID时代，BCG疫苗已被提议针对SARS-CoV-2严重程度，其中BCG疫苗接种显示与COVID-19死亡率呈负相关[103,104]。一项研究表明，针对COVID-19的BCG疫苗在年轻人口中效果显著，但在老年人口中效果不佳[105]。然而，南非的另一项研究报告称，BCG疫苗接种对COVID-19感染、严重程度和相关死亡率没有保护作用[106]。上述相互矛盾的报告可能包含分析并发症，例如混淆死亡率与结核病以及人口统计学和诊断的差异，因此需要更多的人类和动物研究来揭示流感和BCG疫苗是否可以刺激针对SARS-CoV-2的基础免疫防御[107,108]。在缺乏确凿证据的情况下，不建议将流感疫苗和BCG疫苗作为COVID-19的预防性疫苗接种[109]。
2.抗炎治疗
在急性COVID-19感染期间，分子拟态引起的免疫畸变会诱导自身抗体的产生，从而刺激T细胞并导致组织损伤[110]。因此，对抗炎症反应对于控制SARS-CoV2的病毒表现和临床后遗症至关重要。地塞米松通常用于治疗急性COVID-19患者的炎症。在一项观察性研究中，接受地塞米松治疗的COVID-19患者在8个月的随访中出现长COVID症状的可能性较小[111]。这项研究表明，从长远来看，急性COVID的疾病治疗方法可能对患者的健康产生深远影响。
3.营养控制和生活方式改变
营养管理在慢性疾病的管理中起着重要作用，适当的营养可以减轻病毒感染的表现[112-114]。此外，不同人群中SARS-CoV-2发病率的差异表明不同人群之间与营养相关的表观遗传变异的合理性[115]。例如，在动物模型中发现高脂肪摄入会下调ACE2的表达[116]。除了饮食模式外，生活方式干预和睡眠习惯在塑造对外部刺激的先天免疫反应方面也具有原始功能[117]。
一项针对361,934名参与者的荟萃分析报告称，维生素D不足与SARS-CoV-2感染风险增加之间存在显著关联（OR=1.43，95%CI1.00-2.05）[49]。这表明维生素D对SARS-CoV-2具有保护作用[118]。多项观察性研究和临床试验已确定补充维生素D对预防呼吸道感染的有益作用[119-121]。例如，许多正在进行的临床试验正在评估在COVID背景下补充维生素D的临床结果。通常，维生素D主要来自UVB辐射暴露和饮食摄入[121]。紫外线合成和摄入的维生素D都会经历两次羟基化反应，被激活为骨化三醇。活化的维生素D参与多种免疫功能，包括屏障的维持、抗原呈递、先天免疫和适应性反应。此外，维生素D在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中的调节作用，可能有助于其在减轻SARS-CoV-2发病机制方面的治疗潜力。尽管维生素D缺乏与SARS-CoV-2感染之间存在关联，但仍然缺乏支持补充维生素D以长期管理COVID的证据。尽管最近的研究没有发现维生素D水平与持续的长COVID症状之间存在关联，但已知维生素D缺乏与疲劳和肌肉无力有关。需要进一步研究来探索维生素D与长COVID病理学之间的关系。从阳光照射和富含维生素D的食物（鱼、蘑菇和维生素D强化食品）中获得最佳维生素D摄入量可能对预防COVID-19感染和相对长期的COVID风险具有积极作用。
众所周知，益生菌可以通过恢复肠道微生物群来增强免疫力和抵抗炎症。越来越多的研究支持益生菌通过调节肠-肺和肠-脑轴对肺和心理健康的有益作用[45]。最近，发现植物乳杆菌在感染SARS-CoV-2的肠上皮细胞中表现出抗病毒作用[123]。尽管益生菌的有益作用得到广泛报道，但益生菌补充剂对COVID-19管理的相互作用尚未完全阐明[124,125]。
另一方面，据报道，抗生素给药会破坏肠道菌群，导致肺部感染小鼠模型的预后下降[47]。抗生素的使用会对肠道微生物群产生多种负面影响，包括物种多样性减少、代谢活动改变以及抗生素耐药生物体的选择。与使用抗生素治疗长COVID相关的风险需要继续研究。
4.有争议的做法
伊维菌素和羟氯喹等疗法在许多国家广泛使用，这可能会干扰疫苗和地塞米松等适当的治疗。这种情况可能导致长COVID发展的风险增加。
抗寄生虫药伊维菌素是COVID-19大流行期间的候选药物。鉴于伊维菌素的有效性和可负担性，一些国家报告滥用伊维菌素作为COVID-19的控制措施。然而，支持使用这些药物的证据依赖于实验室数据。支持伊维菌素给药的临床数据具有明显的方法局限性[126]。与此同时，自COVID-19最初爆发以来，氯喹/羟氯喹是一种抗疟疾药物[127]，已被广泛使用和研究。初步数据显示，与标准治疗相比，COVID-19感染患者接受羟氯喹后病毒清除率提高[128]。然而，随着研究的发展，由于缺乏精心设计的研究和媒体宣传的潜在偏见，羟氯喹的使用变得有争议[129]。在长COVID的情况下使用此类疗法的不良后果尚未得到全面审查。此外，NIH建议不要使用上述药物治疗和预防COVID-19。
八、结论
SARS-CoV-2在过去两年中发展迅速，多个变体感染患者或逃避疫苗保护的能力增强。人类物种可能会在未来许多年与病毒共存，因此COVID将长期对医疗保健系统和经济构成全球性挑战。为了有效应对长COVID，重要的是要提高公众对其风险因素的认识，并采取适当的管理方案。随着对COVID-19的了解不断增加，如果每个人都采取行动，社会将能够保护人们的利益。
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