本文内容来源自曹彬教授在「第十一届瑞金呼吸疾病学术论坛暨全国肺功能、呼吸危重症、睡眠继续教育学习班」的演讲整理。
今天和大家一起学习成人病毒性肺炎的问题，特别关注在流感病毒以外的其他呼吸道病毒。随着检测技术的发展，带来认知的进步，病毒性肺炎已被广泛接受。
2015年在新英格兰医学杂志发表的美国多中心有关成人社区获得性肺炎的调查发现，美国成人住院CAP患者病毒检出率为23%。同时期的调查发现，欧洲成人住院CAP患者病毒检出率为27%，发表在JCV杂志。2010年～2012年我国多中心研究，首次揭示我国病毒性肺炎占27.5%。
成人非流感病毒性肺炎占病毒性肺炎60%～78%
我们再来看一下美国、欧洲和中国的CAP病人的病毒谱，相对来说较为相似，非流感病毒性肺炎占病毒性肺炎60%～78%。流感病毒在欧洲和中国的成人病毒性肺炎中占第一位，但是美国的调查发现鼻病毒高于流感病毒。但是鼻病毒存在一个问题，就是检验出它的临床意义存在一定争议，所以说目前大家公认的在所有成人呼吸道病毒感染中，流感病毒是第一位的，鼻病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒（RSV病毒）、人偏肺病毒、人冠状病毒常见。每一种病毒主要的受累人群不同，所以需要仔细分析。
如果再次出现流感大流行，预计全球将死亡4100万～6100万人
对流感病毒的认识已有上百年的历史，2018年距离上一次的流感大流行恰好是100年。世界卫生组织、全世界各国的科学家和临床医生都对流感病毒非常重视，同样也很担心流感病毒的变异会造成再次的爆发大流行。如果再一次出现流感的变异，而且具有很强的传染性的话，预计全球将死亡4100万～6100万人。所以流感病毒是大家非常关注的「要害」，尤其在我国，还有新型流感病毒的爆发，包括禽流感H7N9。
既往对非流感病毒认识：主要引起上呼吸道感染，病情轻
> 鼻病毒在免疫正常人群中通常只引起上感；自限性；春秋季80%的感冒。
> 呼吸道合胞病毒在健康成人中主要引起上感：咳嗽、鼻塞、鼻窦受累。
> 人偏肺病毒很少引起健康成人严重感染。
> 副流感病毒在免疫正常人群中一般仅造成上感；自限性；偶有中耳炎。
> 腺病毒感染病情轻；自限性；群聚性；近年来报道7/14/55型重症肺炎。
> 人冠状病毒：冠状病毒因SARS和MERS走进人们视野，但人冠状病毒了解非常有限，通常引起轻症上感。
对成人的非流感病毒肺炎的认识有限。因为儿科医生非常熟悉且关注儿童病毒性肺炎，特别是儿童的RSV病毒引起的支气管炎和病毒性肺炎；还有腺病毒，由于2018年上半年，全国各地发现了很多腺病毒感染的儿童重症病例。因此在2019年上半年，国家疾控局和医政医管局专门发布了《儿童腺病毒肺炎诊疗规范（2019年版）》，这个共识我也参与修改。但是大家对成人的非流感病毒肺炎的关注度一直很低，往往认为像鼻病毒、冠状病毒是引起普通感冒的主要病原体，病情较轻，所以说我们在抗非流感病毒的药物研发以及新的诊断方法上的进步都非常缓慢。
既往对非流感病毒认识：非流感病毒性肺炎主要威胁儿童
以前对非流感病毒的认识主要局限于儿童，这一点是被大家所公认的，特别是5岁以下儿童的病毒性肺炎是占到第一位的，而且年龄越小，病毒性肺炎所占的比例越高。儿童的非流感病毒性肺炎比例远高于流感病毒性肺炎。北京市儿研所和北京市儿童医院最早在北京市成立病毒室，当时成立的主要原因是因为在上世纪六、七十年代的时候腺病毒爆发，在北京市卫生局的领导下北京儿童医院和北京市儿研所相继成立了病毒室，目的就是为了研究导致儿童死亡的主要的呼吸道病毒，特别是腺病毒。因此对于儿童腺病毒的流行病学谱相对来说，我们了解的比较多，特别是腺病毒的3型和7型是引起儿童病毒性肺炎的重要病毒。
既往对非流感病毒认识：非流感病毒性肺炎主要威胁免疫抑制人群
在以前的研究中发现，非流感病毒对于一些免疫缺陷人群而言，是造成他们死亡的主要危险因素，包括肺移植、骨髓移植、血液系统肿瘤、应用免疫抑制剂、化疗后的病人，所以最早研发出的抗腺病毒的药物、抗副流感病毒的药物、抗RSV病毒的药物，首先测试的人群是严重免疫缺陷人群，而对于非免疫缺陷人群的临床研究非常少，并且也很局限。
腺病毒是重症CAP重要病原体
我国的成人呼吸医生，对于非流感病毒的研究和认识首先来自于成人腺病毒肺炎的研究。我最早诊断腺病毒肺炎是在2008年去张家口地区会诊的时候，一家三口都出现了呼吸道感染症状，包括3岁的孩子、孩子的爸爸和妈妈。孩子的爸爸病情最严重，肥胖是他的危险因素（体重200多斤）；小孩是支气管肺炎，很快治愈；孩子的妈妈只有上呼吸道症状，没有肺炎。但是孩子的爸爸出现了严重的呼吸衰竭，氧合指数不到100mmHg。这是我们确诊到的第一例腺病毒引起的一个家庭内的爆发，其中病情有轻有重，小孩是轻症肺炎，妈妈只是上呼道感染，而爸爸是危及生命的重症腺病毒肺炎（经抢救、治疗后存活）。
从这以后，我就开始关注免疫功能正常的成人的腺病毒肺炎，经过多年调查，我们发现成人的腺病毒肺炎的血清流行病学和儿童不同，儿童的腺病毒主要是3型和7型，但是在成人的腺病毒肺炎当中，最主要的是腺病毒55型。最近在全国各地流行的成人腺病毒肺炎，主要也是腺病毒55型，而且这种肺炎可以引起重症和ARDS严重呼吸衰竭，最后造成死亡。我们最近和湖南湘潭的呼吸医生进行交流，他们一家医院在上半年收治的重症腺病毒肺炎达到30多例，因为他们现在诊断技术的进步，包括Real-Time PCR（RT-PCR）以及二代测序的方法。而他们检测出来主要的成人的腺病毒肺炎也是腺病毒55型，特别是插管上呼吸机的腺病毒肺炎。这与北方地区（比如北京、天津、山东等地）发现的成人腺病毒肺炎的流行病学谱相对来说较为一致。
而且腺病毒肺炎很奇怪的一点在于它和流感病毒肺炎不一样，流感病毒肺炎主要是双肺弥漫的磨玻璃样影，但是腺病毒肺炎最大的影像学特点是肺实变，是大叶性肺炎。腺病毒肺炎的大叶肺炎和肺炎链球菌的大叶性肺炎也完全不同，腺病毒肺炎的外周血的白细胞正常或低，所以如果病人高热寒颤，貌似有脓毒症的表现，貌似是大叶性肺炎，但是如果看到白细胞特别低，就一定要考虑到腺病毒肺炎，尤其是在流感流行季节后。
我们在Chest发表的一篇文章中也描述了腺病毒肺炎主要的流行季节，2～4月高发，但是今年非常奇怪，5月份仍旧看到了许多腺病毒肺炎，而且6月份也有散发，这是我们和以前的重症腺病毒肺炎所不了解的地方。我们医院收治的重症腺病毒肺炎每年都有一、两例死亡，因为这种病人病情的进展非常迅速，不但能引发肺炎，同时还可以引起脑膜脑炎。我们今年收治了一个从内蒙古来的20岁的大学生，他住院后表现为神志淡漠，回答问题反应非常慢，于是我们给他做了腰穿，在脑脊液上检测出了高滴度的腺病毒DNA。如果怀疑为重症腺病毒肺炎，从血里检测出高滴度的病毒的拷贝，从病人的脑脊液中也检测出了高滴度的病毒拷贝，那我们就能够认定这种病毒具有非常强烈的侵袭性的感染能力。因此腺病毒是可以伴有病毒血症和全身性播散的一种病毒感染，这是我们对非流感病毒最早的认识。
呼吸道合胞病毒成为老年CAP重要病原体
现在有很多文章去探讨RSV肺炎，我们都知道RSV是1岁以下的婴儿的最重要的病原体，很多婴儿感染RSV病毒死亡。现在也发现RSV是老年人非常重要的一个病原体，特别是65岁以上的老年人。
2019年在CID发表的一篇文章，比较感染呼吸道合胞病毒（n=645）和流感病毒（n=1878）的住院成人患者的病情的严重程度，在老年患者中，呼吸道合胞病毒造成肺炎、入住ICU、AECOPD的风险高于流感病毒；呼吸道合胞病毒造成住院患者1年内死亡的风险高于流感病毒（OR=1.3; 95%CI: 1.0-1.6, p=0.019）。
因此在社会上，我们面临越来越多的高龄老人，同样来呼吸科看病的老年人也在逐渐增加，我们医院来呼吸科看病的70岁以上的病人占很大的比例。我们将来就不得不面对老年人的肺炎的病毒谱，我们要考虑到有没有RSV病毒感染的可能。我们医院在一年的时间确诊RSV病毒肺炎为70多例，现在我们也在进行总结，而且我们也发现这样的规律，RSV病毒感染更多的主要是65岁以上的老年人群（因为我们医院儿科床位数很少，所以在我院儿童RSV病毒感染不是最主要的感染人群）。
人偏肺病毒在免疫正常成人中也可引起肺炎
在以前我们对于偏肺病毒的关注度也是相对较少。2018年JID杂志报道了免疫功能正常偏肺病毒感染成人105人，49%患者出现肺炎，肺炎患者呼吸衰竭比例31%，影像学多表现为双侧、中/下肺、散在的、小叶性渗出、气管壁增厚。因此在临床上的重症肺炎的病人，我们现在不能仅仅把眼光局限在细菌感染、真菌感染或者非典型病原体感染，也要把我们的视野扩展到病毒性肺炎。
我们从任何一个科学问题上来说，从四个方面来考虑，简称为PICO：
P代表Patients，到底哪些人群容易发生；
I代表Intervention，对于诊断而言，使用哪种方法，对于治疗而言，使用哪种干预措施；
C代表Comparison，和什么去比较，我们的研究目的是比较流感与非流感病毒所致成人CAP患者病情严重程度和临床结局的影响；
O代表Outcome，最后我们是想研究这种非流感病毒肺炎引起感染之后造成的临床意义。
我们做临床研究都要从这四个方面进行考虑。
很庆幸的是我们的研究在7月发表在Original Article，这个研究凝聚了全国多家中心对成人呼吸道病毒研究的兴趣和科学贡献。
研究方案—入排标准
研究方案—病原学检测
我们的病毒核酸检测方法采用的和2015年在新英格兰医学杂志由美国CDC主导的EPIC研究的同样方法，由中国CDC完成检测。我们在研究设计的时候，曾与新英格兰医学杂志文章的第一作者通过邮件沟通过，当时该研究团队恰好的一个医生在美国CDC驻北京办事处任职，我们专门把她请过来参加讨论。通过充分的讨论后，我们设计了研究方案，然后再开展临床研究。所以对于科学研究来说，科研设计非常重要，我们整个研究设计花费将近一年的时间才开始启动这项多中心研究。
研究成功的另外关键因素就是过程，要保证研究的质控，包括临床协调员录入数据、数据库逻辑核查、临床监察员定期核查数据监督实验过程，最后所有的标本统一化，我们所有的标本都送到中国CDC病毒所进行检测，这是整个的研究流程。
病例筛选流程及地理分布
全国34家二、三级医疗机构参与这项研究，覆盖中国5大地理区域。筛选2718名无免疫抑制的成人住院CAP患者，病毒阳性915人，纳入最终分析。
研究结果—人群特点及病毒谱
研究结果发现，单一病毒感染为645例，同时我们也检测到有两种或两种以上的病毒感染。
最主要的研究结果：流感与非流感病毒肺炎严重程度一致
我们使用几个指标来进行判断，第一个就是入院时病毒性肺炎患者CURB-65≥3分，CURB-65一共只有五条标准，在我们整个CAP住院患者中≥1分的病例都占少数，≥3分更少，说明病人的病情严重程度很高；其次是入院时氧合指数＜200mmHg的病人，结果发现两组之间无统计学差异。在患者住院过程中，病毒性肺炎并发症：脓毒症和低氧血症发生率无统计学差异。病毒性肺炎住院时间无统计学差异，病毒性肺炎90天病死率无统计学差异。
所以说这个结果告诉我们，我们以前对流感病毒肺炎比较熟悉，但是对非流感病毒肺炎认识较低的原因是因为我们的忽视，认为它只是普通感冒，但是事实上并不是这样。非流感病毒肺炎同样可以引起像流感病毒肺炎一样的病情严重程度以及造成死亡。
流感与非流感病毒肺炎达临床稳定时间相同
按照《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》，24小时、72小时，还有出院前对病人的转归要做一个评价，实际上临床转归是有明确的定义，包括体温、生命体征、氧合指数，结果发现除腺病毒入院时体温＞37.8℃患者更多见，流感与其他非流感病毒肺炎患者入院24小时及72小时候达临床稳定比例无统计学差异。
矫正混杂因素后比较流感与非流感病毒肺炎
我们矫正了一系列的危险因素，仍旧可以看到非流感病毒肺炎的病情程度和流感病毒肺炎旗鼓相当。
与既往研究不同的是：本研究通过全国多中心的前瞻性研究，系统性的比较了流感与非流感病毒对于免疫正常成人CAP患者病情严重程度及预后影响。
尽管非流感病毒既往常被认为是上呼吸道感染、儿童肺炎和免疫抑制人群下呼吸道感染病原体，本研究证明非流感病毒也可以引起免疫正常成人肺炎，而且非流感病毒肺炎患者病情严重程度及预后与流感病毒相似。
病毒谱差异
我们的研究和美国的EPIC研究的病毒谱不同，这一点大家应该能够理解，因为人群、地域、气候等存在差异，所以在我们研究中，没有像EPIC研究中发现那么多的鼻病毒感染，当然一开始欧洲的研究也没有很多鼻病毒肺炎患者，所以说现在鼻病毒只是鉴于美国大陆的报道。
流感与非流感病毒致病机制相似
不同病毒侵入方式和激活释放的主要炎症因子可能存在差异，但最终均可导致弥漫性的肺泡损伤，病情严重程度可比拟流感，非流感病毒肺炎也可以造成严重的肺损伤引起ARDS表现。
研究结论考虑到了合并感染等混杂因素
混杂因素包括合并细菌感染，实际上是一个很困难的问题，因为病毒可以用RT-PCR进行检测，但是细菌很难，我们现在依靠的还是经典的细菌培养方法，我认为使用普通培养方法低估了细菌感染的发生率以及混合性感染的发生率。但是在这个研究当中，我们考虑了这样一个混杂因素，做了多因素分析。
非流感病毒治疗有药可用吗？
研究的意义：认识的改变推动技术的发展—新型抗病毒药物可期待
我们对非流感病毒进行研究的目的——干预。我们需要更多的针对非流感病毒的药物，值得庆幸的是现在国际的大公司已经开始了一系列针对抗RSV病毒药物的研发，原来只针对儿童的RSV病毒进行干预，但是现在我们也牵头了AK0529，这个药物非常有前景，针对RSV病毒的一个小分子化合物，将来可能成为对于老年重症RSV病毒感染的非常有效的一个抗病毒药物。另外对于腺病毒肺炎，特别是今年我国有很多腺病毒肺炎病人，但是能够使用抗腺病毒药物的病人很少，这个药叫做西多福韦（Cidofovir），中国大陆没有上市，很多有条件的病人或病人家属去香港购买，现在国内可以进行代购。
非流感病毒筛查与规范性抗感染治疗
研究的意义：认识的改变推动诊疗行为的改变—抗感染治疗规范化
非流感病毒肺炎的临床价值是什么？
即使没有有效的抗病毒药物，但是因为病人是病毒感染，而临床上又貌似细菌感染，所以在临床使用大量的广谱的抗感染药物和抗感染药物滥用造成细菌耐药的问题，如果这个病人确定是病毒感染，我们主动的降低抗菌谱和减少抗细菌药物疗程也会有很好的效果。这是2019年我们在CMI杂志发表的另外一篇文章，使用RT-PCR的方法主动的把结果告诉临床医生，临床医生就有信息早停抗菌药物，我们研究证明进行呼吸道病毒筛查后病人抗菌药物使用的时间缩短，每个病人平均缩短一天疗程。
研究局限性
1、从咽拭子中通过核酸方法检测出的病毒，不容易区分是来自于上呼吸道感染或下呼吸道感染。但本研究中所有患者均为影像学证实的肺炎患者，上呼吸道感染患者已被除外。
2、本研究中的细菌检出率明显低于既往（2001-2005年）中国肺炎研究数据，其原因可能是由于入院前患者抗菌药物的广泛应用。
3、本研究中核酸检测仅用于病毒与非典型病原体而未应用于细菌。其原因是目前核酸检测尚未被指南认定为细菌的鉴定和确诊方法。
4、本研究主要目标人群是无免疫抑制患者，结论尚不能推广用于免疫抑制患者。
研究结论
对于免疫正常的成年CAP患者，非流感与流感病毒性肺炎患者病情严重程度相似，应同等重视流感与非流感病毒性肺炎。
再次感谢参与本研究的所有项目负责人和在幕后付出的研究者们，希望能和更多的志同道合的同道一起为中国CAP的诊治提供中国证据。
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