时间窗内闭塞血管再通是目前急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)最有效的治疗手段，影响其疗效转归的因素众多，其中侧支循环是其重要因素之一。侧支循环是否建立直接影响AIS患者早期治疗方案的选择及最终梗死体积大小。我们主要对AIS患者侧支循环的评估方法进行综述，旨在为实现AIS患者急性期个体化治疗提供一种新思路。
一、概述
侧支循环又称为“代偿性循环”，是指供血动脉严重狭窄或闭塞时，该供血区原有血管或新生血管吻合形成旁路，血流可通过这些旁路到达缺血区，使缺血组织得到不同程度的灌注代偿。它是决定AIS后缺血半暗带转归和最终梗死体积大小的主要因素，可分为3级：(1)一级侧支循环即Willis环：是最重要的侧支循环，可迅速建立两侧大脑半球以及前后循环血流交通，作为主要的代偿途径在缺血早期发挥作用；(2)二级侧支循环：主要包括眼动脉和软脑膜动脉，Hofmeijer等通过研究证实，眼动脉和软脑膜动脉的存在能够补充Willis环的血流量不足，当Willis环的代偿不能满足供血需求时，二级代偿通路开始发挥作用；(3)三级侧支循环：即新生血管，当脑供血发生障碍后二级侧支循环仍不能满足脑组织灌注需求时，新生血管逐步生成，通常出现较晚。
二、侧支循环的评估方法
侧支循环的评估手段主要依赖于影像学技术，根据成像的特点可分为直接成像评估和间接成像评估。直接成像评估又称为结构性成像评估，能够直接显示血管解剖结构及其血流情况，主要包括数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)、计算机断层扫描血管造影(computed tomography angiography，CTA)、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)、经颅多普勒超声(transcranial Doppler，TCD)。而间接成像评估又称为功能性辅助成像评估，通过检测血流灌注情况可反映AIS早期的脑血流动力学改变，也可用于间接推断侧支循环建立和代偿的程度。间接评价方法包括TCD血管舒缩反应性测试、氙增强计算机断层扫描(xenon·enhanced computed tomography，Xe—CT)、单光子发射计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography，SPECT)、正电子发射断层扫描(positron emissiontomography，PET)、计算机断层扫描灌注(computed tomography perfusion，CTP)及磁共振灌注(magnetic resonanceperfusion，MRP)。
(一)DSA
DSA被认为是评估侧支循环解剖结构的“金标准”，可直接观察病变血管的狭窄程度、侧支血流灌注情况以及实时显示血流动力学变化，尤其在判断软脑膜侧支开放程度方面有着显著优势。但是，DSA无法定量评估不同类型代偿模式的血流动力学状态，且其对侧支循环进行分级评估的标准也不尽相同。美国介入和治疗神经放射学学会／介入放射学学会(American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology／Society of Interventional Radiology，ASITN／SIR)提出的侧支循环分级标准为：0级：无侧支血流到达 缺血区域；1级：有缓慢的侧支血流到达缺血区域，但存在持续的灌注不足；2级：有快速的侧支血流到达缺血周边区域，但存在持续的灌注不足，仅有部分到达缺血区域；3级：静脉晚期可见缓慢血流但完全灌注到缺血区域；4级：血流快速而完全地灌注到整个缺血区域。目前，该分级量表已经被多个前瞻性临床研究用于评估AIS患者的基线侧支循环状态，获得很多学者的认可与支持。Liebeskind等对IMS IH(Interventional management of stroke 111 trial)试验中血管内治疗组患者的数据库进行分析，应用ASITN／SIR分级系统对侧支循环状态进行评估，探讨侧支循环状态和闭塞血管再通率、再灌注水平以及患者临床预后的相关性。研究结果显示，侧支循环功能越好的患者，血管再通率越高，再灌注水平越高，90 d临床预后越好。在最近一项纳入44例伴有临床症状的急性大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)闭塞患者的研究中，Kim等提出了区域性侧支循环分级系统，以预测急性MCA闭塞后梗死的位置和程度。研究者根据局部血管供血部位将患侧大脑半球划分为15个解剖区域，并对各个解剖区域进行分级：0级：无侧支血流；1级：侧支血流灌注到部分缺血区域；2级：侧支血流完全灌注到缺血区域；3级：缺血区恢复正常的顺行血流。研究者随后将侧支循环状态与7～10 d随访CT扫描下是否存在新发或进展梗死灶的结果进行比较，研究结果显示，基线侧支循环状态与梗死体积密切相关(P=0．000 1)，提示区域性侧支循环分级系统能够较为准确地预测脑梗死的位置和程度。类似地，Christoforidis等提出了另一个侧支循环分级系统对侧支循环状态进行评估，用于研究侧支循环状态对梗死体积与临床预后的影响。该分级系统主要通过观察侧支循环建立的部位及其与血管闭塞部位的距离进行分级：1级：侧支循环在闭塞血管远端重建；2级：侧支循环在与闭塞血管相邻的近端部分重建；3级：侧支循环在与闭塞血管相邻节段的远端部分重建；4级：侧支循环在闭塞血管远端两段重建；5级：没有侧支循环重建。Christorfoidis等的研究结果显示，侧支循环状态越好，梗死体积越小，临床预后越好，证实了Kim等的研究结果。
(二)MRI
已有研究发现，MRI液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)的高信号血管影(hyperintense vessels，HV)代表急性MCA近端闭塞后软脑膜侧支的缓慢逆行血流，可成为间接评估侧支循环血流情况的另一种手段。Lee等收集分析了52例MCA闭塞的AIS患者，根据FIAIR图像中患侧MCA供血区远端Hv数量的多少对侧支循环进行分级：0分：未见HV；1分：稀疏HV；2分：明显HV，评分越高，侧支循环代偿越好。研究结果显示，侧支循环良好的患者，梗死体积较小，预后较好。MRA对大脑Willis环评估的敏感度较高，除了显示病变血管的解剖结构，还可提供侧支血管形态学及血流动力学信息，但其假阳性率较高，对软脑膜动脉等小血管的分辨率有限，不能真实地反映侧支循环状态。Chng等研究发现，将MRA与动脉自旋标记磁共振灌注成像(magnetic resonance perfusion imaging of arterial spin labeling，ASL)联合应用在对侧支血流情况的评估方面与DSA存在较好的一致性，并且可在行常规MRI检查时进行，在未来有可能成为一种替代DSA的无创性检查手段。
MRP也被广泛用于脑血管疾病的诊断，主要通过检测顺磁性对比剂通过脑组织时信号强弱的变化来评估脑血流动力学情况。Campbell等开发了数字减影磁共振灌注成像以模拟DSA图像，并在此基础上对侧支循环进行分级，其优点在于可以直接将侧支循环状态与MRI弥散．灌注图像进行比较用来研究侧支循环状态和梗死进展的相关性，研究结果显示，侧支血流灌注越好，基线梗死体积扩展的范围越小(P<0．001)。此外，动态磁敏感对比磁共振灌注成像(dynamic susceptibility contrast magnetic resonance perfusion，DSC—MRP)参数经简单处理也可用于评估侧支循环状态。Kim等基于DSC—MRP源数据开发了一种新型MRI成像技术，并对衍生的侧支循环图像进行分级，与DSA分级系统相比，两者具有较好的相关性(k=0.7)，将该分级系统与MRP结合可以成为预测急性MCA卒中临床预后的可靠因素。
ASL采用磁性“标记”动脉血液，并通过检测T1核素衰减射频信号对区域脑血流量进行定性评估。与MRP相比，ASL不需要示踪剂，能选择性地显示主要血管供血区以及侧支血管的血流灌注情况，在时间和空间上对软脑膜侧支循环的分辨率较高。与DSC—MRP相比，ASL可以更准确地显示脑组织高灌注状态。
(三)CT
CTA作为一种无创性检查手段，可以从不同角度动态显示颅内外血管的解剖结构，从而直观血管狭窄的程度和侧支血流情况。然而，其局限性在于不能动态显示血流速度和血流量，对脑膜等小血管的显影也不够理想。目前，基于CTA的区域性软脑膜侧支(regional leptomeningeal collateral，rLMC)评分已被应用于一些临床研究中，主要通过观察MCA-M1段及颈内动脉颅内段闭塞远端逆行血流情况进行评分：0分：没有侧支血流；1分：与对侧相比侧支血流较少；2分：与对侧相比侧支血流相等或更多，适用于评估大脑前动脉供血区、基底节区及6个阿尔伯特卒中计划早期CT评分(ASPECTS)区域(MI～6)的侧支血流情况。因外侧裂区域位于软脑膜侧支供应最远端，局部逆行血流更能预示较好的侧支循环状态，故予相应的评分为0、2分及4分，总分为20分，评分越高提示侧支循环的状态越好。一项回顾性临床研究入组了138例MCA—M1段及颈内动脉颅内段闭塞的AIS患者，根据rLMC评分分为高分组(17—20分)、中间组(11～16分)和低分组(0～10分)，各组例数分别占37.6％、40.5％、21.7％，各组间相关系数为0.87。单变量分析显示，没有单一的血管危险因素与较差的rLMC评分相关联(P≥0.20)。在多变量分析中，rLMC评分(高分组与低分组OR=16.7，95％C／2.9％～97.4％；中间组与低分组OR=9.2，95％C／1.7％～50.6％)是评估临床预后的独立预测因子。因此，rLMC评分对于预测AIS患者临床预后具有重要的临床价值。
动态CTA，也称“4D CTA”，是近期新开发的技术，其额外的时间延迟图像不仅能够更好地显示急性MCA．M1段／颈内动脉颅内段闭塞后软脑膜侧支的开放程度，还可以实现脑血流量的动态监测。此外一项前瞻性研究中的研究者还开发了另一种新的成像工具，即多时相CTA，并在此基础上提出了ASPECTS侧支评估系统，主要根据闭塞动脉远端软脑膜侧支血管的显影情况进行分级：0分：缺血区无任何血管显影；1分：缺血区仅有少数血管显影；2分：软脑膜侧支血管显影延迟2个时相，且血管分布的程度／血管数量下降或仅有1个单相延迟，部分缺血区没有血管显影；3分：软脑膜侧支血管显影延迟2个时相，但血管分布的程度和范围正常或仅有1个单相延迟，但血管分布的程度／血管数量下降；4分：软脑膜侧支血管显影延迟1个时相，但血管分布的程度和范同正常；5分：软脑膜侧支血管显影没有延迟，分布的程度和范围正常，血管数量正常或增多。最近，ESCAPE(Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times study)试验通过该分级方法分析了基线侧支循环状态对血管内治疗临床效果的影响，研究结果显示，侧支循环功能与时间窗内血管再通治疗的获益率密切相关。与rLMC评分相比，ASPECTS评估系统基于3个软脑膜血流时间分辨图像，能够更加精确而全面地评估侧支循环状态。
CTP是一种通过检测脑血容量及平均通过时间(mean transit time，MTF)，进而利用中心体积原理(脑血流量=脑血容量／MTT)来定性和定量地评估脑血流量的成像技术，具有实用范围广、速度快和定量测量的优点。已有研究报道，CTP与CTA联合应用可以从解剖结构和功能层面更加准确地评估血管闭塞部位、梗死核心、缺血半暗带和局部侧支循环代偿情况，其中脑血流量可能升高或在正常范围内取决于侧支血流代偿的有效性。此外，还可以使用脑血管CTA获得虚拟cT灌注信息。然而，动脉解剖结构变异可能会造成假阴性和假阳性结果。
(四)TCD
TCD是一项无创、经济、重复性好的脑血流监测技术，已经被美国神经病学协会推荐用于评估颈内动脉严重狭窄或闭塞患者的侧支循环状态。通过检测血流速度、血流方向和频谱改变以及配合压颈试验，TCD可以较为准确地对Willis环侧支血流情况进行评估，同时，TCD对眼动脉侧支循环的评估也具有独特的价值。TCD对不同侧支循环开放情况的评估标准如下：(1)前交通动脉开放(anterior communicating artery，AComA)：病变侧A1段血流方向逆转(朝向探头)；对侧A1段血流速度代偿性增加(>对侧20％)；压迫对侧颈总动脉后病变侧A1段和对侧MCA—M1段血流速度下降。(2)后交通动脉开放(posterior communicating artery，PComA)：病变侧P1段血流速度增加>20％，方向朝向探头；基底动脉平均流速>70 cm／s；压迫对侧颈总动脉时Pl段和基底动脉流速增加尤为显著。有文献报道，TCD对AComA及PComA侧支血流情况的评估与脑血管造影具有较高的一致性，且其评估AComA敏感度及特异度均高于PComA。Zachrisson等通过TCD对颈动脉狭窄患者的AComA及PComA开放情况进行评估，用于研究其与血管狭窄程度的相关性，研究结果发现，TCD E显示存在侧支开放的患者通常在双向超声和MRA上显示颈动脉高度狭窄(>70％)。由此认为，TCD对与颈动脉严重狭窄(>70％)或闭塞相关的血流动力学变化较为敏感。(3)眼动脉开放：病变侧眼动脉血流方向逆转(背离探头)，搏动指数降低呈颅内血流频谱。Drakou等研究发现，TCD上显示眼动脉反流的颈内动脉严重狭窄或闭塞的患者，在行颈动脉内膜剥脱术或支架置入术后大多恢复为顺行血流。因此，TCD上的眼动脉反向血流可作为判断颈内动脉严重狭窄或闭塞的重要标志。(4)软脑膜动脉开放：病变侧大脑前动脉平均血流速度增快(>对侧30％)。Zareie等通过研究证实，对于MCA闭塞的患者，TCD上两侧大脑前动脉之间30％以上的速度差异征象与CTA上良好的软脑膜侧支显著相关(P<0．001)。然而，TCD的准确度受到骨窗穿透不良、操作者技术水平的限制。
(五)PET
”O一水和”F一氟脱氧葡萄糖PET已经被广泛运用到AIS相关临床研究中，它们通过定量检测区域脑血流量、氧摄取分数(oxygen extraction fraction，OEF)、氧代谢率及葡萄糖代谢率识别梗死灶周围有活力的脑组织，被认为是评估缺血半暗带和不可逆脑组织损伤的“金标准”。在严重缺血损伤初期，OEF增加以维持局部缺血组织氧代谢及神经功能，可作为血流动力学严重损害的范畴。已有文献报道，对于伴有临床症状的ICA闭塞的患者，OEF增加表明闭塞病变远端血流灌注不足，这可能与较差的侧支循环状态有关，可成为未来发生卒中风险的独立预测因素。Derdeyn等通过常规脑血管造影和PET对47例颈动脉闭塞的患者进行分析，研究结果显示，有17例患者在颈动脉闭塞远端显示OEF升高，其中，只有2例患者存在软脑膜侧支循环，两者OEF均增加(P=0．105)，提示软脑膜侧支循环的建立可能与OEF增加相关，但其敏感度较低，缺乏临床意义。这项研究结果可能受缺血损伤后脑代谢需求量的不同所影响。颈动脉闭塞所致血流动力学障碍的严重程度不仅取决于闭塞远端血流代偿情况，还与脑代谢需求量有关，两者分别受侧支循环状态及梗死类型的影响。
Yamauchi等为明确颈动脉闭塞远端侧支循环状态和梗死类型与OEF增加之间是否存在相关性，对42例伴有临床症状的颈动脉闭塞患者进行研究，通过逐步多元线性回归分析得出，单纯研究侧支循环状态与OEF增加没有显著相关性，然而，对于存在Itli／软脑膜侧支的患者，其OEF值明显高于没有眼／软脑膜侧支的患者(P<0．05)，眼／软脑膜侧支循环的建立及纹状体内囊梗死两者均与OEF值增加有统计学意义(P<0．005)。因此，在未发生纹状体内囊梗死的前提下，眼／软脑膜侧支循环的建立是颈动脉闭塞远端OEF增加的独立预测因素。
从以上两项研究可以看出，侧支循环的建立不是判断血液动力学障碍的独立因素，从而限制了OEF值用于评估侧支循环的敏感度及特异度，尚需要进一步的研究来发掘PET对侧支循环的评估价值。
目前，DSA仍是目前评估各级侧支循环的“金标准”，基于DSA的ASITN／SIR侧支分级量表已经被很多学者推荐用于评估拟进行血管内治疗的AIS患者的基线侧支循环状态，以预测血管内治疗的获益率及出血转化风险。CTA能够实现软脑膜侧支的可视化，与CTP联合可增加其评估软脑膜侧支的准确性。与单相CTA相比，多时相CTA因其快速、分辨率高及没有后处理等优点对评估基线侧支循环状态的敏感度和特异度更高。Seker等Ⅲo对连续人组的30例MCA—MI段或颈内动脉末端闭塞的患者进行回顾性分析，用于比较几种较常用的侧支循环分级系统与早期梗死核心及弥散一灌注不匹配程度的相关性，研究结果显示，ASITN／SIR和ASPECTS分级系统与早期梗死核心及不匹配程度的相关性较好。相比之下，Christoforidis分级系统与梗死核心及不匹配程度的相关性均较差。此外，ASITN／SIR和ASPECTS分级系统显示出较好的交叉相关性。因此，基于多时相CTA的ASPECTS分级系统也被广泛推荐用于评估血管内治疗前的侧支循环状态，以帮助筛选血管再通治疗可能获益的患者。TCD可用于初步评估AComA、PComA、眼动脉及软脑膜血管等侧支循环开放情况。FLAIR—HV虽然能问接反映侧支循环状态，但提供的信息有限，基于FLAIR—Hv的Lee分级量表的应用价值仍缺乏充分的研究数据支持。MRA仅对Willis环的评估较为准确，MRA与ALS联合应用可弥补这一缺陷，有望成为替代DSA的无创性检查手段。PET至今尚未被临床广泛应用，可能与其操作复杂、费用高等特点有关，其对侧支循环的评估价值有待更多的研究去发掘。
三、侧支循环的临床意义
(一)完善治疗决策
近期研究报道，部分超过治疗时间窗的缺血性卒中患者仍可从血管内治疗中获益。Jeong等指出，决定动脉溶栓最佳治疗效果和预后的时间窗高度依赖侧支循环状态。Ribo等发现，在超过限定的时间窗外，具有良好的软脑膜侧支循环的AIS患者仍能进行血管内治疗实现血管再通，并获得较好的治疗效果和预后。因此，基于目前已有的影像学技术对侧支血流进行评估分级，可能改变当前治疗对于时间的限定规则。例如，在超过治疗时间窗的情况下，有良好侧支循环分级的患者仍可作为血管内治疗的候选者，反之，对于没有任何侧支循环存在的患者，即使在治疗时间窗内，也应该排除。
(二)预测治疗效果
治疗性闭塞血管再通对于改善AIS患者的临床预后至关重要。最近一项纳入222例AIS患者的研究发现，侧支循环功能与血管内治疗再通率存在正相关，然而，在实现治疗性血管再通的患者中，侧支循环功能较差的患者未能达到预期的治疗效果；此外，该项研究还发现，良好的侧支循环可以降低治疗性再通后出血性转化的发生率。Christoforidis争研究发现，较差的软脑膜侧支循环功能与动脉溶栓后出血和严重出血的发生率显著相关。综上认为，治疗前对侧支循环进行评估分级有助于预测血管内治疗再通率、临床疗效以及出血转化的风险。
(三)评估卒中风险及预后
华法林与阿司匹林在症状性颅内疾病应用试验(Warfarin versus Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease，WASID)研究发现，侧支循环状态是预测颅内血管动脉粥样硬化患者发生卒中风险的一个有影响力的决定因素，并且根据管腔狭窄的程度有两种不同的模式，良好侧支循环的建立可以降低严重狭窄血管供血区发生卒中的风险，但对于中度颅内血管狭窄的患者，任何侧支循环的存在可能是血流动力学损伤和卒中风险增加的标志。此外，侧支循环状态还可作为AIS预后的独立预测因素。刘新通等研究显示，具有较好的侧支循环代偿的患者，其临床症状一般较轻，90 d的预后较好。Lima等研究证实，软脑膜侧支功能良好的AIS患者，其6个月后长期功能预后较好。
四、总结
侧支循环作为一种辅助血管网络，是影响AIS最终梗死体积和临床预后的重要因素之一。目前关于侧支循环的评估体系尚未达成共识，需要更多的前瞻性研究证实各评估量表对不同级别侧支循环的临床价值。准确而全面地对侧支循环进行评估有助于制定AIS患者的个体化治疗方案、预测血管内治疗再通率、出血转化发生率以及评估卒中风险和预后，这可能是未来对侧支循环研究的新方向。
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