《NEJM医学前沿》周二【肿瘤深度观察】栏目就临床肿瘤学热点问题，梳理《新英格兰医学杂志》等顶级杂志近期论文，综述前沿进展，洞见未来方向。 食管癌是全球第七大最常见癌症，其中我国每年食管癌新发病例超过22万例，死亡约20万例。国内90%以上的食管癌患者确诊时已进展至中晚期，总体5年生存率不足20%。近年来，从癌前病变治疗与监测到食管癌手术、围手术期治疗以及晚期疾病治疗等，食管癌治疗取得较大进展，5年生存率改善显著。 我们综合《新英格兰医学杂志》（NEJM）、CA
Cancer J Clin、Nat Rev Clin Oncol、J Clin
Oncol等杂志近期发表的论文，系统梳理食管癌前病变以及早期、局部晚期、晚期食管癌治疗进展。本期重点探讨癌前病变管理和早期食管癌治疗，下期将讨论局部晚期和晚期食管癌治疗。
食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球最常见的食管癌组织学亚型，年龄标准化发病率为5.3例/10万人，而食管腺癌（EAC）的年龄标准化发病率为0.9例/10万人。绝大多数ESCC病例发生在亚洲南部，从中国、蒙古经印度，延伸到中东地区。ESCC的已知危险因素包括吸烟、饮酒、吸食鸦片、空气污染和饮食（特别是水果和蔬菜摄入量少，红肉和腌制食品摄入量多，以及进食过热的食物或饮料）。营养物质缺乏（如缺乏维生素A、B1、C和E，缺乏硒和锌）以及食物和/或水源的亚硝胺暴露等，属于可疑危险因素。相对少见的危险因素包括贲门失弛缓症、掌跖角化症、腐蚀性损伤病史和消化道癌症病史。ESCC的性别差异不明显。
EAC发病率存在明显性别差异，男性患EAC的可能性是女性的4倍。EAC的主要危险因素包括巴雷特食管、肥胖、吸烟和慢性胃食管反流病。与没有症状或不常出现症状者相比，持续出现胃食管反流症状的EAC发病率增加5倍~7倍。部分原因在于慢性胃食管反流患者的巴雷特食管发病率更高。因为巴雷特食管是EAC的癌前病变，所以内镜筛查、诊断与治疗在该人群中极其重要。
巴雷特食管的管理
作为EAC的癌前病变，巴雷特食管的特点是食管远端正常鳞状上皮改变，出现肠上皮化生。巴雷特食管进展为浸润性EAC包括多个阶段，如肠上皮化生、低度异型增生（LGD）、高度异型增生（HGD）、黏膜内癌（IMCA），最后是浸润性EAC。肠上皮化生进展为EAC的年发病率为0.2%~0.5%，LGD略有增加（0.7%），HGD进展的风险则大幅增加（7%）。与肿瘤进展相关的因素包括吸烟、高龄、中心性肥胖、巴雷特食管的长度以及未接受质子泵抑制剂治疗等。
EAC筛查的重点是发现巴雷特食管。美国胃肠病学会关于巴雷特食管诊断和管理的最新指南建议，对有慢性胃食管反流症状和≥3个巴雷特食管危险因素（男性、白人、年龄＞50岁、肥胖、吸烟、一级亲属有巴雷特食管或EAC家族史）的患者进行一次性筛查。
巴雷特食管的监测策略需根据首次内镜检查的组织学分级而定。对于肠上皮化生，巴雷特食管长度≥3
cm者建议监测间隔为3年，长度<3
cm的监测间隔为5年。异型增生经两位病理科医生复核仍不能诊断者，建议在质子泵抑制剂强化治疗6个月内复查，如果再次检查仍不明确是否为异型增生，建议每年进行内窥镜监测。
通过内镜监测检出异型增生是标准管理方式；目前主要采用在白光内镜下从巴雷特食管段随机在四个象限活检，间隔1~2
cm。由于在白光内镜下难以鉴别肠上皮化生、异型增生和EAC，人们试图通过色素内镜检查术、窄带成像技术等技术提高检出率，但由于目前缺乏坚实证据，美国胃肠病学院（American
College of Gastroenterology）指南尚不支持上述技术的应用。
值得注意的是，尽管在临床实践中广泛使用上消化道内镜筛查，但80%以上EAC患者确诊前没有被诊断为巴雷特食管。因此，人们越来越重视开发非内镜筛查工具，以改善巴雷特食管的诊断，最终降低EAC死亡率。Cytosponge是一个带线的胶囊，被吞下后在胃中溶解，露出一个球形海绵，通过口腔抽出。食管细胞被捕获在海绵上，然后收获并通过免疫组化对三叶因子3（TFF3，巴雷特食管中小泡细胞的特异性标记）进行染色。一项大规模随机试验显示，巴雷特食管的绝对发现率提高了18.3/1000人-年（95%
CI，14.8~21.8）。Cytopsponge结合生物标志物检测被认为是一种可接受的替代内窥镜检查的方法，用于筛查有慢性反流症状和额外风险因素患者的巴雷特食管，可能会提高肠道化生的检出概率。
对于经两位病理科医生确认的伴有LGD的巴雷特食管，建议在诊断后6个月、诊断后12个月以及此后每年进行内窥镜监测。监测还取决于是否使用射频消融（RFA）、冷冻疗法、内窥镜黏膜切除（EMR）或内窥镜黏膜下剥离（ESD）进行治疗。
巴雷特食管患者接受药物治疗以预防EAC的研究结果令人失望，各种药物（包括熊去氧胆酸、二甲双胍、维生素D和塞来昔布等）试验显示对组织学进展或恶性进展的关键生物标志物没有显著影响。然而，AspECT试验提供了部分有希望的数据。该试验采用2×2析因设计，共计2,557名巴雷特食管患者中接受了大剂量与低剂量埃索美拉唑联合或不联合阿司匹林进行药物预防。该项研究因未能达到入组目标而提前停止，在中位随访和治疗时间为8.9年时，与埃索美拉唑20
mg/d相比，埃索美拉唑80 mg/d可延长主要复合终点（进展为HGD、EAC或死亡的时间）（时间比为1.27；95%
CI，1.01~1.58）。此外，与单用埃索美拉唑20 mg/d相比，埃索美拉唑80
mg/d加阿司匹林300~325 mg/d与疾病进展和/或死亡风险较低相关（时间比1.59；95% CI，1.14-2.23）。然而，在评估主要终点各组成部分的次要分析中，大剂量埃索美拉唑可降低死亡风险，但进展至HGD或EAC的风险没有降低。此外，该研究没有埃索美拉唑安慰剂组。因此，对于质子泵抑制剂总体预防作用，尚无法得出确切结论。
食管鳞状异型增生和ESCC筛查主要在ESCC高发地区或有多种高危因素的患者中进行。筛查多采用上消化道内窥镜检查，使用鲁氏碘液色素内镜技术。无异型增生的鳞状上皮细胞富含糖原，被碘染色为棕色；然而，异型增生或恶性鳞状细胞糖原含量相对较少，在鲁氏碘液色素内镜检查中会出现黄色的未染色区域，可作为活检取样的目标。目前正在研究用带线海绵进行鳞状细胞肿瘤的筛查，诊断依赖于细胞病理学医生识别非典型细胞。目前，采用人工智能辅助检测方法评估细胞学特征，在一项超过1800名患者的大型前瞻性筛查队列中，对诊断高级别上皮内瘤变或ESCC的敏感性为90%，特异性为93%。
CancerSEEK可评估多种基因突变。在一项涉及1,005名非转移性、临床检出的8种癌症患者的大型横断面研究中，该检测方法检出食管癌的敏感性接近70%；然而，对I期食管癌的敏感性仅为20%。Galleri是另一种液体活检方法，利用无细胞DNA中的甲基化特征来检出癌症。与CancerSEEK类似，在一项纳入2482名癌症患者的大型病例对照研究中，检出I期食管癌的敏感性<20%。因此，目前基于液体活检的筛查能否降低食管癌死亡率尚不清楚。
目前的指南建议巴雷特食管相关的LGD和HGD均采用内镜下切除进行治疗，切除任何隆起或病灶，然后进行消融，目的是消除所有异型增生和肠上皮化生（图1）。在一项针对127名异型增生的巴雷特食管患者的随机虚拟对照试验中，射频消融（RFA）治疗12个月后随访，LGD、HGD以及肠化生患者中分别有90.5%、81.0%以及77%的病灶清除（虚拟治疗组分别为22.7%、19.0%和2.3%）。次要分析显示，RFA治疗组1年内发生癌症的风险显著降低（1.2%
vs. 9.3%；P=0.045）。
其他消融方式，包括基于球囊的局灶性冷冻、喷雾式冷冻疗法和黏膜下注射生理盐水后的高能热消融（混合氩等离子体凝固），在较小队列研究中也获得了令人鼓舞的结果。这些新技术的疗效与RFA类似，但耐受性更好（疼痛轻），食管狭窄发生率更低。
内镜切除
对于极早期EAC（即T1a，粘膜内肿瘤），淋巴结转移风险极低（分化良好或中度分化且无淋巴管侵犯证据的病变，<5%），内镜下切除是一种可接受的的一线治疗。内镜下切除后，对所有的残留巴雷特食管进行消融，以防止转移。一项纳入1000名黏膜内EAC患者的大型队列研究发现，在内镜切除后对残留巴雷特食管进行消融处理，平均随访56.6±33.4月后，只有2名（0.2%）患者死于食管癌。
对于高风险T1a EAC和侵犯黏膜下层的EAC（T1b期），建议进行手术切除；T1b
EAC患者的淋巴结转移风险高达20%。然而，对少量接受内镜切除治疗的T1b期EAC患者的回顾性研究表明，侵犯范围仅限于黏膜下层三分之一，且没有分化不良或淋巴管侵犯证据的患者具有良好的预后，每年的转移率<1%。因此，尽管手术切除仍是T1b
EAC的标准治疗方法，但对于部分浅表T1b EAC患者，内镜治疗可能已经足够，但目前缺乏前瞻性临床试验数据。
内镜黏膜切除术（EMR）被认为是切除浅表EAC和ESCC的金标准。内镜黏膜下剥离术（ESD）可对浅表病变进行全层切除。对EAC或ESCC，ESD或EMR的适应证并不明确。专家们一致认为，在侵袭性可能较高以及EMR可行性较低时，应考虑ESD。一项荟萃分析纳入8项研究的1080名患者，结果显示，无论病变直径如何，97%的患者通过ESD实现了全层切除，而EMR只有49%；ESD组的复发率低于EMR组（0.3%
vs. 11.5%；P<0.001），但穿孔风险较高（4.0% vs. 1.3%；OR，2.19；95%
CI，1.08~4.473）。目前，很多肿瘤内科和外科医生仍然不愿意采用ESD作为早期食管癌的潜在治疗标准。
射频消融疗法。射频消融（RFA）对根除异型增生的巴雷特食管极为有效，有效降低进展为EAC的风险。对于平坦型、非侵袭性ESCC，RFA可安全地实施，甚至在有食管静脉曲张的患者中也可以进行。如果选择得当，完全根除ESCC是可能的。这种技术的主要局限性在于准确判断ESCC的侵犯范围；准确的术前分期对于RFA作为ESCC治疗方式的进一步发展至关重要。
氩等离子体凝固术。氩等离子体凝固术利用电离的氩气（氩等离子体）对组织施加高频电流，从而破坏组织。该方法根除巴雷特食管的概率为66%~100%，年复发率约为3%~11%。氩等离子体凝固术已用于治疗浅表性ESCC，主要适用于不适合内镜切除的患者。虽然报道的癌症根除率高达90%，但由于缺乏大样本研究究和缺乏与标准治疗的比较，证据可靠性受到限制。对于那些不适合手术的患者，氩等离子体凝固术是一种治疗选择，应该在多学科讨论后加以选择。
食道切除术是食管内癌（局部，≥T1b）和局部晚期食管的重要手段。这种复杂手术的并发症发生率高达30%~40%，其中最重要的肺炎和吻合口漏。然而， 30天和院内死亡率已从20世纪90年代的8%~10%稳步下降到目前的2%~4%。
开放手术。现代经胸食管切除术利用腹部和右胸后侧切口解剖腹腔和胸腔内的食管和淋巴结；然后将胃食管吻合口置于右胸部或通过颈部切口置于颈部。经胸食管切除术，也被称为Ivor
Lewis食管切除术，是全世界最常用的手术方式（图2）。
另外，经食管裂孔入路采用上腹部正中切口，解剖胃和食管，并清扫腹腔内淋巴结；颈部单做切口，以便通过食管裂孔对胸内段食管进行“盲法”解剖（图2d，e）。整个手术无需开胸即可完成。通过避免打开胸腔，经食管裂孔入路与经胸方法相比，肺部并发症发生率较低，而且可能具有相似的肿瘤学结局。
微创食管癌切除术。微创食管癌切除术（MIE）可以使用各种技术，包括视频辅助腹腔镜和胸腔镜或机器人辅助MIE。三项已发表的随机试验比较了不同MIE方法和开放食管切除术。总体而言，这些试验数据表明，MIE与肺部和主要并发症发生率较低、住院时间较短、身体功能恢复较快相关。有两项研究报告了长期结局，MIE与开腹食管切除术后的生存结局相似。目前，比较机器人辅助MIE和非机器人辅助MIE的随机试验正在进行。
复合微创手术。食管癌切除术通常是（胸腹）二野手术，目前尚未明确微创技术的最大获益见于腹部手术还是胸部手术。复合微创食管切除术将腹腔镜腹部手术与开胸术相结合，这可能具有特殊优势，包括较低的肺部并发症发生率，腹腔镜肿瘤切除术限制潜在的肿瘤破裂播散，以及技术相对比较容易学习。6
法国学者开展了一项多中心、随机、对照试验，结果发现复合微创食管切除术的术中和术后主要并发症风险比开放食管切除术低77%。此外，微创手术的肺部主要并发症风险比开放手术低50%。
此外该试验还发现，与开放食管切除术患者相比，微创手术患者的总生存期和无病生存期延长，但不显著。但由于该试验的样本量计算中是以主要并发症为主要终点，因此统计学功效不足以分析食管切除术后的患者生存期。然而，基于生存终点的试验设计将是未来重要的研究领域。
淋巴结清扫范围。数个大型登记研究和多项回顾性研究数据表明，扩大淋巴结清扫范围可能对改善生存有价值。Peyre等人分析了全球9个中心超过2300名食管癌患者，发现清扫的淋巴结数量是5年OS的独立决定因素（P<0.0001），作者建议至少应清扫23个淋巴结。对美国国家癌症数据库和荷兰一项基于人口的研究进行分析发现，无论肿瘤组织学，术前化放疗后是否有残余淋巴结，或手术方式（经胸与经脐），清扫的淋巴结总数越多，术后OS越好。
Isono等人于1983年~1989年在日本开展了一项全国性研究，探索了ESCC手术扩大淋巴结清扫范围（除了标准的纵隔和腹部淋巴结清扫外，清扫双侧喉返神经、颈部食管旁和锁骨上淋巴结，即三野清扫术）的疗效。大约三分之一的患者发现喉返神经和/或颈部淋巴结有转移。此外，他们报告说，与清扫纵隔和腹腔淋巴结相比，三野清扫可显著改善5年OS（34.3%
vs. 26.7%；P<0.0001）。因此，目前在日本，三野清扫是标准手术。
然而，复旦大学附属肿瘤医院于2013年~2016年开展的一项随机试验显示，400名ESCC患者接受三野清扫与两野清扫，在中位随访55个月后，其DFS或OS没有显著差异（DFS的HR，0.87；P=0.37；OS的HR，1.02；P=0.91）。
参考文献
Spechler SJ, Souza RF. Barrett's esophagus. N Engl J Med 2014;371:836-45. 2. Mariette C, Markar SR, Dabakuyo-Yonli TS, et al.
Hybrid minimally invasive esophagectomy for esophageal cancer. N Engl J Med 2019;380:152-62.
Wadhwa V, Patel N, Grover D, Ali FS, Thosani N. Interventional gastroenterology in oncology. CA Cancer J Clin 2023;73:286-319.
4. Shah MA, Altorki N, Patel P, Harrison S, Bass A, Abrams JA. Improving outcomes in patients with oesophageal cancer. Nat Rev Clin Oncol 2023;20:390-407.
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