药物学习-降脂药依洛尤单抗

我国人群血脂管理的标准方案仍然是健康生活方式和中等强度他汀类药物。

对他汀效果不理想或者不耐受患者也有多种治疗选择，可联合使用非他汀类降脂药物如胆固醇吸收抑制剂或 PCSK9 抑制剂等。最近有研究表明，中等强度他汀类药物联合依折麦布有更高的 LDL-C 达标率和更好的耐受性，疗效和安全性更好。对于超高危患者也可考虑直接采用他汀类药物联合 PCSK9 抑制剂。另外有研究显示，提早使用 PCSK9 单抗可更早和更显著降低 ASCVD 风险，且长时间使用具有良好的安全性 。

PCSK9

全称前蛋白转化酶枯草溶菌素9型，在2003年被发现，此后研究证实PCSK9与人体内胆固醇含量相关，PCSK9缺失人群的LDL水平低40%，心脏病发病率低88%。2007年美国安进公司率先解析PCSK9晶体结构，试验证实PCSK9通过与 LDL-R紧密结合而发挥作用。2017年，两款PCSK9抑制剂抗体药物，赛诺菲的阿利西尤单抗Alirocumab和安进的依洛尤单抗Evolocumab，先后分别被FDA（美国）和EMA（欧盟）批准上市。我国也先后批准了这两种药物，我们今天来介绍依洛尤单抗。

依洛尤单抗

商品名瑞百安（Repatha），于2018年7月在中国获批，成为首个治疗成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）的PCSK9抑制剂。2019年1月，瑞百安获批新适应症：用于已有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的成人患者，降低发生心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。此次批准，使瑞百安成为中国市场第一种可用于该适应症的PCSK9抑制剂。2019年11月，瑞百安获批更广泛的适应症：成为中国首个获批用于成人原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症[HeFH]）和混合型血脂异常患者的PCSK9抑制剂。

依洛尤单抗目前尚未国产替代。

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依洛尤单抗

其他名称:

瑞百安

剂型:

注射液

适应证:

1. 降低心血管事件的风险：
在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。
可以与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药，伴随或不伴随其他降脂疗法，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

2. 原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常：
可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族）或混合型血脂异常患者的治疗，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。
在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到 LDL-C 目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

3. 纯合子型家族性高胆固醇血症：
用于成人或 12 岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。
可与饮食疗法和其他降低密度脂蛋白（LDL）的治疗（例如他汀类药物、依折麦布、LDL 分离术）合用，用于患有纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）且需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者。

用法与用量:

皮下注射：使用一次性预充式自动注射器，在腹部、大腿或上臂非柔嫩、淤青、红肿或变硬的部位通过皮下注射给予瑞百安。使用请详细阅读瑞百安自动注射笔说明书。

对于已确定的心血管疾病成人患者或用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂含子家族性和非家族性）或混合型血脂异常的成人患者，皮下给药剂量为 140 mg 两周 1 次或 420 mg 每月 1 次。

对于纯合子型家族性高胆固醇血症( HoFH) 患者，推荐瑞百安皮下给药剂量为 420 mg 每月 1 次。鉴于对治疗的应答取决于 LDL-受体功能的水平，应在瑞百安给药 4-8 周后检测 HoFH 患者的 LDL-C 水平。

药理作用:

药效学：
该药物一种人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2），针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin 9型（PCSK9）。该药与PCSK9结合，抑制循环PCSK9与低密度脂蛋白（LDL）受体（LDLR）的结合，从而阻止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环回至肝细胞表面。通过抑制PCSK9与LDLR的结合，瑞百安增加了能够清除血液中的LDL的LDLR的数量，从而降低LDL-C水平。

药动学：
吸收：健康成年人单次皮下剂量140mg或420 mg，在3～4天达到中位峰血清浓度，和估算的绝对生物利用度是72%；分布：单次420 mg静脉剂量后，均数(SD)稳态分布容积估算是3.3(0.5) L；代谢和消除：观察到两个消除相。在低浓度，消除是主要地通过饱和结合至靶点(PCSK9)，而在较高浓度的消除主要是通过非饱和蛋白水解途径。消除半衰期11至17天。

不良反应:

常见不良反应：鼻咽炎，上呼吸道感染，类流感，背痛，和注射部位局部反应。

过敏反应：曾发生皮疹和荨麻疹，如发生严重过敏反应的体征或症状，终止用治疗。

禁忌症:

有对本品严重过敏反应病史患者禁用。

特殊人群

在所有已获批的人群中，依洛尤单抗的药代动力学不受年龄、性别、种族或肌酐清除率的影响。依洛尤单抗的暴露水平随着体重增加而降低。这些差异不具有临床意义。

肾功能不全患者: 由于已知单克隆抗体不会通过肾脏途径清除，肾功能预计不会影响依洛尤单抗的药代动力学。在严重肾功能不全或接受血液透析的终末期肾病(ESRD) 患者中 PCSK9 水平的降低与肾功能正常的患者相似。

肝功能不全患者: 与健康患者相比，轻度或中度肝功能不全患者 140 mg 依洛尤单抗单次皮下给药后，观察到平均 C_max降低 20-30%，平均 AUC 降低 40-50%；但是，这些患者无需调整剂量。

妊娠: 尚未研究妊娠对依洛尤单抗的影响数据。部分动物实验显示，孕期用药，幼猴的体液免疫收到抑制。目前建议，除非临床需要，否则不应在孕期使用。

药物相互作用:

⑴尚未开展正式的瑞百安药物相互作用研究。
⑵在临床试验中对他汀类药物与本品的药代动力学相互作用进行了评价。在合并使用他汀类药物的患者中，观察到本品清除率上升大约20%。这一升高作用部分由他汀类药物升高PCSK9浓度引起，这对本品对脂类的药效学作用无不良影响。合并使用本品时无须调整他汀类药物剂量。
⑶尚未对本品与他汀类药物和依折麦布以外降脂药物之间的药代动力学和药效学相互作用进行研究。

给药说明:

注意详细阅读瑞百安自动注射笔说明书。
⑴使用前对患者和/或护理人员对如何准备和给予瑞百安提供适当训练，按照使用指导，包括无菌术。指导患者和/或护理人员他们每次使用瑞百安阅读和遵循指导。
⑵用前，放至室温，但不少于30分钟。不要用任何其它方法加温。
⑶给药前肉眼观察有无颗粒和变色。如溶液是云雾状或变色或含颗粒不要使用。
⑷利用单次使用预装注射器或单次使用预装自动注射器通过皮下注射至没有触痛，瘀伤，红，或硬皮腹部，大腿，或上臂给予本品。
⑸不要在相同注射部位与其它可注射药物共同给药。
⑹每次注射轮转注射部位。