近日，一组中国脱发人群超过2.5亿的数据在网上流传并引起热议。事实上，脱发在全球范围内都是一种常见病。正常情况下，健康人每天会有近百根头发自然脱落，也会有等量的头发从头皮毛囊中重新生出。如果头发脱落的速度超过了新生的速度，就会导致脱发的出现，进而影响美观和心理健康。造成脱发的原因有多种，外伤、感染、药物（比如化疗脱发）等外部因素造成的脱发只占一小部分，超过90%都是雄激素性脱发，这是因为人体毛囊对体内雄激素的自然代谢产物二氢睾酮（DTH）非常敏感。DHT在人的青春期发育时可以促进雄性性征(如脸部毛发)发育，但在成年后，体内过多的DHT却会有负面作用，比如导致青春痘、粉刺、前列腺肥大和雄性激素脱发。成年男女都可能因为体内雄激素代谢的变化而脱发，不过男性尤为常见。脱发的药物治疗手段非常有限，FDA迄今为止只批准过2个治疗雄激素性脱发的药物，分别是米诺地尔和非那雄胺，距离最近的非那雄胺也已经是1992年批准上市的了。葛兰素史克的度他雄胺是2015年9月28日只在日本批准治疗雄激素性脱发。已上市的非那雄胺和度他雄胺都属于5α还原酶抑制剂，通过抑制5α-还原酶的活性来减少DHT的生成，从而治疗雄激素依赖性疾病，包括雄激素性脱发、痤疮等。根据医药魔方NextPharma数据，其他在研的雄激素性脱发药物大多处于II期以前的早中期阶段，作用机制也非常多样，包括WNT信号通路调节剂SM04554，JAK抑制剂ATI-50002，雄激素受体拮抗剂clascoterone，CRTH2拮抗剂司替匹仑、甲状腺激素受体激动剂PF-00277343等等。其中最值得关注的是意大利Cassiopea公司开发的雄激素受体拮抗剂clascoterone，目前在痤疮和雄激素性脱发的适应症开发上分别处于NDA和II期阶段。Clascoterone的作用机制清晰，创新之处在于是一种首创的作用于局部皮肤的雄激素受体抑制剂，能够穿透皮肤到达皮脂腺和毛囊内的雄激素受体，抑制局部皮肤的DHT作用。相比非那雄安经口服全身吸收而言，一方面是可以局部精准起效，避免脱发区域之外的毛发（比如眉毛、胡须）的生长，这一点对男性和女性脱发患者都非常重要。另一方面则是减少了系统性的副作用，更加安全。2018年7月10日，Cassiopea公司宣布clascoterone 1%乳膏治疗痤疮的两项关键III期研究（Study 25和26）获得了积极结果。这两项研究共纳入1440例9岁以上痤疮患者（IGA评分3或4），随机分组并给予每日2次的clascoterone 1%乳膏或安慰剂，持续12周。完成研究后的604例患者进入开放标签的长期研究，持续给药12个月，评估clascoterone的安全性。结果显示，两项研究中意向治疗人群IGA评分降低2分以上的患者比例均明显增高（16.1% vs 7.0%，16.7% vs 6.5%），到达了主要终点。Cassiopea基于这两项研究的结果，刚刚在8月22日向FDA提交clascoterone1%乳膏治疗痤疮的上市申请。2019年4月16日，Cassiopea公司又公布了clascoterone治疗雄激素性脱发II期研究的12个月结果，在德国招募的400例18~55岁男性雄激素性脱发患者中，使用不同浓度Clascoterone乳膏治疗12个月后的目标区域头发计数（TAHC）和头发生长评分（HGA）相比对照组均有显著改善。国内企业开发的与clascoterone作用机制和用法比较类似的在研药物是开拓药业的福瑞他恩，局部给药的酊剂，临床试验中按qd或bid给药。福瑞他恩其实也是全球开发进度仅次于clascoterone、国内速度最快的局部给药用雄激素性脱发治疗药物。根据公开信息，福瑞他恩于2018年分别获得中国和美国的临床批件，目前已经在中国完成临床I期和Ib期，以及在美国完成临床I期研究，参与临床试验的受试者102人，获得了相应的PK和安全性数据。7月26日，开拓药业在北京举行了福瑞他恩治疗中国成年男性雄激素性秃发（AGA）的II期临床研究方案讨论会议。考虑到clascoterone已经向FDA提交上市申请而且Cassiopea公司市值稳中有升，开拓药业福瑞他恩的开发进度也非常值得关注。针对热门靶点JAK的抑制剂近期在治疗脱发方面也有较多进展。2018年9月，辉瑞宣布其在研JAK3抑制剂PF-06651600和TYK2/JAK1抑制剂PF-06700841用于治疗中重度斑秃的Ⅱ期临床试验到达促进毛发生长的有效性终点。数据显示，这两种药物能将患者SALT（脱发严重程度评分工具）评分较基线期分别提高33.6和49.5分（最高100分）。PF-06651600已经在国内获批临床，适应症为治疗≥12岁中重度斑秃患者（包括全秃[AT]和普秃[AU]）。今年6月， 辉瑞已经在国内登记启动2项Ⅱb/Ⅲ期临床试验等。2018年11月，Concert公司公布过其氘代的JAK抑制剂CTP-543（氘代鲁索替尼）用于治疗中度-重度斑秃的Ⅱa期积极研究数据。这项为期24周的临床试验证实，使用CTP-543 8mg、每日2次治疗的患者中有47%的比例能将SALT（脱发严重程度评分工具）总评分相对基线降低≥50%，到达主要终点。7月3日，泽璟生物研发的1类新药盐酸杰克替尼片（JAK1/2抑制剂）登记启动了一项治疗重症斑秃的Ⅱ期临床试验，并计划招募104例受试者，该试验参与机构有中南大学湘雅二医院和中国医学科学院皮肤病医院（皮肤病研究所）等。8月27日，CDE官网显示泽璟生物的盐酸杰克替尼乳膏获批临床，用于治疗轻中度斑秃。总之，国内脱发人群庞大，植发、假发等行业呈现井喷式发展，各种治疗脱发的洗发水大行其道，但是真正安全有效的药物治疗手段还远远不能满足需求，默沙东非那雄胺的全球销售额峰值只有4.47亿美元，主要还是跟产品自身的局限有关。当前针对脱发的在研项目在作用机制上存在较大差异，脱发药物是蓝海市场并且竞争格局良好。对于这个领域的全球新药开发进展，我们后续也将保持密切关注。
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