双免方案ASCO全球发布，2周斩获两大肺癌一线适应症，无化疗时代强势开启！

6月1日，全球肿瘤盛会ASCO2020圆满闭幕。此次在肺癌方面，纳武利尤单抗（简称NIVO，O药，为PD-1单抗）联合伊匹木单抗（简称IPI，Y药，为CTLA-4单抗）双免方案的两个全球III期临床研究Checkmate-227和Checkmate-9LA的结果发布尤为引人瞩目。而在大会召开前的两周内，FDA一鼓作气地基于两项临床研究连续批准了双免联合在晚期非小细胞肺癌一线的两大适应症，将双免方案推到全球肺癌一线的顶端。此次发布对目前靶向、免疫单药、免疫+化疗的临床应用带来怎样的冲击，未来肺癌一线的走向如何？将为肺癌患者带来怎样的变动和助力？基于这一系列关键问题，我们特邀国内知名肺癌专家、两项临床研究的中国研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授，深度解读双免联合获批下的肺癌治疗新纪元。

• 2020年5月15日，FDA正式批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。

• 2020年5月26日，FDA正式批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合2周期的含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。不受PD-L1表达水平和组织学类型限制。

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Checkmate-227 Part1研究：

3年磨砺登顶荣耀之巅，开启肺癌无化疗之门

CheckMate-227 Part1研究是一项多中心、开放、随机Ⅲ期试验，对比含铂双药化疗与nivolumab或nivolumab + ipilimumab在未接受治疗的EGFR/ALK突变阴性的晚期或复发性NSCLC患者中的疗效和安全性。研究根据PD-L1表达进行分组：①对于PD-L1≥1%的患者（1189例），随机分为三组：NIVO（3 mg/kg Q2W）+IPI（1mg/kg Q6W）组、化疗组、NIVO单药（240mg Q2W）组。②对于PD-L1＜1%的患者（550例），随机分为三组：NIVO+IPI组、化疗组、NIVO（360 mg Q3W）+化疗组。

OS（总体生存）结果在2019ESMO上正式公布，①在PD-L1≥1%的患者中，NIVO+IPI组对比化疗组的中位OS分别为17.1个月 vs 14.9个月（HR=0.79，95%CI:0.65～0.96，P=0.007），达到了主要研究终点，下调了21%的死亡风险；②PD-L1＜1%的患者中，NIVO+IPI组对比化疗组的中位OS分别为17.2个月 vs 12.2个月（HR=0.62，95%CI:0.48～0.78）。

今年ASCO公布了227研究3年OS随访结果：

1、PD-L1≥1%患者组，1/3患者活过3年，比传统化疗降低21%死亡风险

①在中位随访43.1个月时间里，PD-L1≥1%的患者仍能从双免疫治疗中延续OS获益（HR：0.79；95%CI，0.67-0.93），各组3年OS率为33%（NIVO + IPI）、29%（NIVO）和22%（化疗）。双免相比化疗，降低了21%的死亡风险！

②3年节点，PD-L1≥1%的患者中，双免联合组有18%的患者仍处于无疾病进展状态，NIVO组为12%，化疗组仅为4%。维持3年PFS能力上，双免组是化疗的4.5倍！

③3年节点， NIVO+IPI组中确认有疗效的患者，其中38%在3年后仍有疗效，NIVO组32%，化疗组4%。双免疗效持续能力强劲。

2、PD-L1＜1%患者组，数据显示获益更多，让PD-L1阴性患者看到脱离化疗希望

①在中位随访43.1个月时间里，相比化疗，PD-L1＜1%的患者从双免疫治疗中OS获益度更大，HR 0.64 （95% CI, 0.51~0.81），3年OS率为34%（NIVO + IPI），20%（NIVO+化疗）和15%（化疗），双向倍增！下调了36%的死亡风险！

②3年节点，三组中无疾病进展的患者分别为13%，8%和2%；维持3年PFS能力上，双免组是化疗的6.5倍！

③3年节点，三组中确认有疗效的患者3年后仍有疗效的比例，分别为34%，15%和0%。优势显著，不输PD-L1阳性患者组。

安全性上，随访时间的延长，未观察到新的不良反应。双免组的治疗相关不良反应总发生率上，双免组为77%，化疗组为82%；3~4级治疗相关不良反应，双免组为33%，化疗组为36%。伊匹木单抗的剂量下调确保了双免的安全性。

对于此次227研究公布的3年随访结果，陆舜教授给予了切实高度的评价。

• 227研究在继2018 ASCO大会后，作为一个随访数据，今年再次获得口头报告的机会，这是较为罕见的，证明了全球对于该研究的高度关注。究其原因，可能是由于目前驱动基因阴性的晚期肺癌患者的治疗，绝大程度上依然要依赖于化疗，我们需要看到患者朋友对“无化疗”的极大渴求，而这也是我们目前国内研究设计所缺乏的。227研究双免联合方案的结果就为这部分患者带来了无化疗治疗的希望，这无疑是肺癌治疗史上的一大突破！
• 从研究结果上，我们欣喜地看到无论患者PD-L1表达情况如何，鳞癌还是非鳞癌，双免联合治疗都为患者赢得了33%左右的3年生存率，换句话说有1/3驱动基因阴性的病人，通过双免疗法活过了三年。而在这之前，即使加上抗血管生成剂，这部分患者的3年生存率也大概只有20%左右，因此227研究的成功，将会提高晚期非小细胞肺患者的整体生存率！
• 由于227研究当时未将PD-L1＜1%患者的OS纳入主要研究终点，FDA基于227研究仅批准了PD-L1≥1%患者的一线使用适应证。但是我们从数据中可以清晰地看到，PD-L1阴性的患者人群依然能从双免中获益，且获益幅度更大，使PD-L1阴性患者 “无化疗”的希望触手可及！

• 而安全性上，双免联合方案在伊匹木单抗上降低了用量，拉长了使用间歇期，整体不良反应与化疗组相当，且不良反应谱集中于皮肤反应、内分泌腺体炎症及胃肠道症状为主，与化疗的骨髓抑制等AE截然不同，为肺癌患者提供了安全长效的无化疗方案！

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Checkmate-9LA研究：

创新突破传统，追求“全”人群获益！

Checkmate-9LA研究是一项多中心、开放、随机Ⅲ期试验，对比含铂双药化疗与NIVO + IPI+2周期化疗在未接受治疗的EGFR/ALK突变阴性的晚期或复发性NSCLC患者中的疗效和安全性。以OS为主要研究终点。

研究结果显示：

1、O+Y+2周期化疗组OS获益显著，1年OS率63%！

两组患者基线特征均衡，中期分析（至少随访8.1个月）显示，相比单纯化疗，O+Y+2周期化疗组能够显著延长患者的OS（HR=0.69，96.71%CI：0.55～0.87，P=0.0006）,降低31%的死亡风险。同时也可以观察到PFS和ORR的明显获益！继续延长随访时间（至少12.7个月）显示：与单用化疗相比，联合治疗组能够为患者带来更长的OS，中位OS分别为15.6 vs 10.9个月（HR=0.66，95%CI：0.55～0.80）。1年的OS率分别为63%和47%。

2、生存获益汇集所有患者类型，无关PD-L1表达及病理类型。

亚组分析显示，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（鳞癌或非鳞癌）如何，疗效评估均显示出临床获益。

3、安全性：重度不良反应无明显增加。

安全性方面， 3～4级治疗相关不良事件的发生率两组相似，O+Y+2周期化疗联合治疗组为47%，化疗组为38%。

9LA研究相比227研究，最大的亮点在于在双免方案基础上加入了2周期的早期短疗程化疗，作为9LA的中国研究者，陆舜教授对试验设计时的一些考虑及结果进行了分享：

• 首先我们可以看到，目前报道的PD-1/PD-L1研究，无论是单药还是免疫加化疗，与对照组标准含铂化疗相比，在生存曲线上，最初三个月的曲线要么分不开，要么可能化疗还比它还好一点，当然整体的中位生存是分开的。意味着有一部分病人接受免疫治疗的时候，早期阶段获益可能还不如化疗。因此，如何才让曲线在最初阶段就分开，我们的想法就是通过增加短疗程的化疗来实现。从目前的数据看到，我们的设计还是比较成功的，9LA的两根曲线达到了预期设计的目的，从以开始就分开了。相信最后的长期生存数据也会很好，这就弥补了既往免疫研究早期曲线与化疗曲线交叉的风险，让所有患者都有机会获益于免疫治疗！
• 其次，我们希望通过有限疗程的化疗来促进肿瘤抗原的释放，既达到最大化免疫治疗效果，又降低化疗毒性。邵峰院士在science发表的文章中也提出了化疗可以诱导细胞焦亡，这种机制在机体抗肿瘤的免疫过程中同样发挥着重要作用。9LA的研究结果更是从临床角度上再次论证双免+2周期化疗对肿瘤清除的协同疗效。
• 第三，病人都不太愿意持久地化疗。我们目前的免疫联合化疗方案，患者需要接受持久的化疗，累积的毒性实际上很大。而9LA研究只有两个疗程化疗，采用的是免疫维持，所以毒性不是很大。这就是为什么我们看到入组患者的毒性是可以接受的，耐受性非常好。

• 同时，9LA研究在所有EGFR/ALK突变阴性晚期非小细胞肺癌的全人群中开展的三期临床研究，无论PD-L1及组织学表达。以OS结果作为主要研究终点，并获得阳性结果，并以此获批了FDA对于所有驱动基因阴性晚期NSCLC的一线适应症。这对于所有肺癌患者来说，是非常大的弥补！就目前的诊疗现状，特别在PD-L1阴性患者中，无论是单纯化疗还是化免联合，都必须长期依赖化疗。而此次双免为基础的方案的成功获批，打破了这一困局，为所有肺癌患者提供了脱离长期持续化疗的选择！

总 结

Checkmate-227研究和9LA研究成功的意义无疑是非常巨大的，为肺癌治疗提供了新的历史契机。采访最后，陆舜教授感慨地总结道，2020年将是肺癌治疗史上的转折节点，因为今年我们真正地实现了非小细胞肺癌chemo-free（无化疗）时代的开启。这是针对所有非小细胞肺癌患者的，更是驱动基因阴性既往依赖化疗肺癌人群的迈向“无化疗”的时代转折，同时解决了早期疾病进展以及降低化疗带来的毒副反应等诸多临床现实问题，并且实现了相比传统化疗生存率显著提升的低毒耐受性好的新的治疗方案。过去三十年，是以化疗为基石的肿瘤治疗，而未来将真正转变为以免疫为基石的肿瘤治疗时代！

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