【综述】内科管理颅咽管瘤中的靶向治疗

《Pituitary》2022年3月 17日在线发表西班牙Instituto de Investigación Sanitaria Puerta de Hierro Segovia de Arana (IDIPHISA)的Pedro Iglesias撰写的综述《内科管理颅咽管瘤中的靶向治疗。Targeted therapies in the medical management of craniopharyngiom》（doi: 10.1007/s11102-022-01212-4. ）。

 颅咽管瘤(Craniopharyngioma, CP)是一种颅内良性肿瘤，由于其位置、浸润周围神经组织和高复发率，具有行为上的进袭性（behaves aggressively ）。治疗的选择是手术后再行或不行放疗。分子生物学技术的最新进展和对颅咽管瘤（CP）两种组织学类型遗传学改变的更好理解，为靶向药物的治疗开辟了新的前景。

造釉质型颅咽管瘤（ACP与CTNNB1基因的激活突变有关。这种突变伴随着细胞内β-catenin（连环蛋白）的积，β-catenin是一种致癌蛋白，激活细胞内Wnt/ β-catenin信号通路，调节细胞增殖相关基因的转录。因此，针对Wnt/ β-catenin通路的激活使用分子疗法可能是管理ACP的一个有吸引力和有前途的治疗选择。

另一方面，乳头状颅咽管瘤 (PCP)与BRAF基因的突变激活有关。该基因编码一个BRAF蛋白，该蛋白在细胞内丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路中发挥重要作用，并调节细胞增殖。BRAF抑制剂单药治疗或与丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂联合使用已证明对复发PCP的孤立的临床病例的治疗效果。最近一项II期临床试验的初步报告显示，93.7%的BRAF V600E突变PCP患者有治疗应答，肿瘤大小减少了85%。

在这篇综述中，我们对乳头状颅咽管瘤（PCP）患者使用的不同药物的有效性和安全性进行了评论。

引言 

颅咽管瘤(CP)是一种来源于颅咽管胚胎残余的颅内肿瘤，其位置在鞍区或鞍上。CP是组织学上的良性肿瘤，然而，鉴于其位置和高复发能力，它可能表现为进袭性肿瘤。

颅咽管瘤（CP）是罕见的肿瘤，无性别优势，儿童比成人更为常见。在儿童中，是最常见的非胶质颅内肿瘤，约占脑肿瘤的6%，发病率为每百万儿童2.1- 3.8例。成人CP占脑肿瘤的<1%，每百万人/年的发病率为1.7-1.9例。

对CP的首选治疗方法是手术。理想的治疗目标应该是完全切除肿瘤而不留下后遗症。然而，由于肿瘤经常位于鞍上，不可能没有相关的并发症，主要是下丘脑(下丘脑肥胖、渴感缺乏、嗜睡、行为和体温调节障碍[hypothalamic obesity, adipsia, and sleep,behavioral and body temperature regulation disturbances])。这些并发症降低了患者的生活质量，增加了长期心血管疾病的致死致残率。因此，目前的治疗选择包括最大程度上和安全的手术切除，尽可能减少下丘脑损伤。对于残留肿瘤，考虑到肿瘤的高复发率，辅助放疗是必要的。

其他治疗方法包括通过Ommaya贮液囊引流和抽吸囊肿，以及囊内注射使其硬化的物质，如干扰素、博莱霉素或腔内放射性同位素（the management of cysts by drainage and aspiration through the Ommaya reservoir, as well as the intracystic administration of sclerosing substances such as interferon, bleomycin or intracavitary radioisotopes ）。

分子生物学技术的进步和对颅咽管瘤（CPs)遗传学改变的更好理解，有利于识别不同的生物标志物，不仅提供临床行为信息，而且为靶向药物的治疗开辟了新的前景。这在CP中尤其重要，因为常规手术或放疗治疗与相当高的并发症发生率相关。

CP分为2种组织学类型，每一种都有不同的表现年龄和不同的分子改变（each with a different age of presentation and different molecular alterations）(表1)。造釉质型CP (ACP)是最常见的(75%)，在儿童和成人中都有发生。发病年龄呈双峰型高峰(5-14岁和45-60岁)。ACP与CTNNB1基因的激活突变有关，CTNNB1基因激活细胞内Wnt /β-catenin信号通路。另一方面，乳头状型CP (PCP)发生率较低(25%)，通常发生在成人(45 - 50岁)，与BRAF基因的突变激活和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活有关。

迄今为止，还没有一种靶向药物被临床批准用于CP的内科管理，这些药物偶尔被用于孤立的临床病例或PCP患者的临床试验。本文对两种CP的不同遗传特征和分子改变进行评价，以综述当前和未来不同靶向药物的潜在治疗可能性。

表1患病率，发病年龄，根据颅咽管瘤的类型进行病理诊断的组织病理学和分子病理学

造釉质型颅咽管瘤

目前，对大多数ACP的治疗仅限于手术加放疗或不加放疗，这两者都与相当高的并发症发生率和较差的生活质量有关。如博来霉素和干扰素(IFN) ɑ和放射性同位素(⁹⁰钇, ¹⁸⁶铼和³²磷)[bleomycin and interferon (IFN)-alpha and radioisotopes(⁹⁰Y, ¹⁸⁶Re, and ³²P) ]等硬化性药物囊内给药到囊肿腔，用于治疗不可能完整切除的以囊性为主的CPs，且ACP 首选延迟放射治疗,而在大多数情况下,它们已被用于体外的ACP肿瘤细胞，有孤立的临床病例报告或正在进行的临床试验（Intracystic administration of sclerosing agents, such as bleomycin and interferon (IFN)-alpha and radioisotopes (90Y, 186Rh, and 32P) into the cyst cavity would be indicated in the managementof predominantly cystic CPs in which complete resection is not possible and delayed radiotherapy is preferred approved in ACP, and in most cases, they have been used in ACP tumor cells in vitro [33–35], isolated clinical case reports or are undergoing clinical trials ）。

Wnt/β-catenin（连环蛋白）抑制剂

β-catenin（连环蛋白）是由位于细胞浆和细胞核的第3号染色体上的CTNNB1基因编码的致癌蛋白。它参与哺乳动物上皮黏附关节的形成，帮助黏附蛋白锚定到肌动蛋白细胞骨架上。β-catenin也是细胞内Wnt (WinglessInt, Wnt)信号通路的重要组成部分，Wnt信号通路参与组织维护，其改变可导致退行性疾病和癌症。

Wnt/ β-catenin信号通路是参与祖细胞增殖和分化的基因转录的调节剂或调节剂(图1)。在Wnt配体缺失(无活性)的情况下，β-catenin被轴蛋白、腺瘤性结肠息肉病(APC)、糖原合成酶激酶3β (GSK-3β)和酪蛋白激酶1α (CK1α)[axin, adenomatous polyposis coli (APC), glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) and casein kinase 1 alpha (CK1α)]。磷酸化信号为泛素化和降解的蛋白酶体。在Wnt配体(活性)存在的情况下，散乱的(dishevelled，Dsh)蛋白被招募并使由axin/ APC/GSK-3β/CK1α形成的蛋白复合物失活，因此β-catenin不被磷酸化而转位到细胞核，充当增殖基因(cyclin D和c-myc)的转录因子。

图1 Wnt/β-catenin信号通路。失活途径(左):Wnt配体的缺失激活β-catenin调控复合物，使β-catenin磷酸化并促进其被蛋白小体降解。活性途径(中心):存在的Wnt配体使β -连环蛋白调控复合物失活，促进其进入细胞核，刺激细胞增殖基因的转录。无配体时的活性途径(右):突变的β-catenin阻止其被蛋白酶体降解，并在细胞质和细胞核中积累，刺激细胞增殖基因的转录。缩写:APC，腺瘤性结肠息肉病;CK1，酪蛋白激酶1 α;Dsh,散乱的蛋白质;Fz,卷曲的受体;GSK3，糖原合成酶激酶-3β;LRP，低密度脂蛋白受体;TFC1:T细胞因子-1;Ub,泛素;Wnt Wingless-Int配体)

自1994年以来，已知CTNNB1基因直接参与肿瘤的发展。在不同类型的癌症中，包括结肠癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤和腹壁硬纤维瘤（colon cancer, liver cancer, ovarian cancer, melanoma and desmoid tumors ）中，都有活化(致癌)突变的报道。

CTNNB1基因的突变位于第3外显子，该外显子编码β-catenin蛋白的部分n端结构域，其中的丝氨酸和苏氨酸残基Ser45、Thr41、Ser37和Ser33位于GSK3β和CK1α激酶的靶点。这些突变在蛋白质中产生构象变化，阻止其磷酸化，导致β-连环蛋白的稳定和细胞质积累，随后转位到细胞核，进而转录Wnt/β-catenin通路的靶基因(图1)。免疫组化(IHC)技术可以揭示β-catenin在细胞质和细胞核中的积累。这种免疫组化模式可以帮助区分ACP和PCP，以及其他鞍区或鞍旁病变。

Sekine等于2002年首次报道ACPs中CTNNB1基因的激活突变。这些作者研究10个ACPs和6个PCPs中β-catenin的基因改变和表达。他们在所有ACP中发现了CTNNB1基因的突变，而PCP中没有。免疫组化结果显示，所有ACP肿瘤均有β-catenin的细胞质和细胞核表达。相比之下，PCP只在膜上表达。除了促进增殖基因的转录外，Wnt信号的激活通过调控靶分子(如fasin)作为ACP肿瘤细胞上皮迁移机制的启动子。此外，β-catenin的核胞浆免疫强染色与ACPs的肿瘤复发和进展呈正相关。因此，CTNNB1基因的突变似乎在这些肿瘤的发生和预后中都发挥着重要的作用。使用分子靶向治疗Wnt/ β-catenin通路的激活可能是治疗ACP的一个有吸引力和有前途的治疗选择。

目前有40多种Wnt/β-catenin途径的小分子抑制剂正在动物模型和其他类型癌症的临床试验中进行研究。因此，这些Wnt/β-catenin抑制剂也可能是ACPs中潜在的有效靶向药物(表2)。然而，由于它是一种重要的细胞内信号通路，其抑制应伴随着在细胞修复和组织稳态中正常体细胞干细胞功能系统的缺失。否则可能会导致不良的副作用。

生长因子受体抑制剂

颅咽管瘤（CPs）过度表达不同的生长因子，如表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)和转化生长因子β (TGF-β)等。此外，生长激素(GH)受体(GHR)、胰岛素样生长因子(IGF) 1受体(IGF- 1R)等几种激素受体也被报道表达增加。基于这些原因，一些作者建议，对于需要GH替代治疗的患者，即使在CP全切除术后，仍需广泛切除肿瘤床。然而，目前还没有证据表明GH替代疗法会增加儿童和成人CP复发的风险。另一方面，IGF-1R拮抗剂治疗可能表明ACP过表达IGF-1R。表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)属于受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases, RTK)家族。EGFR可被多种配体激活，如EGF、TGF-β和β-catenin。EGFR通过其配体激活信号蛋白，从而启动各种信号转导级联反应，主要是丝裂原活化蛋白激酶(the mitogen-activated protein kinase，MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶( the phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)和Jjn N-端激酶(Jjn N-terminal kinase，JNK)途径，导致DNA合成和细胞增殖。有证据表明，EGFR参与了不同类型肿瘤[60]的发病机制和进展。EGFR作为一种癌基因的鉴定导致了抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的发展，如吉非替尼和厄洛替尼（gefitinib and erlotinib）用于转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，以及EGFR拮抗剂单克隆抗体，如西妥昔单抗（ cetuximab ）用于晚期结肠癌。

EGFR在ACPs中过表达，并在这些肿瘤中起促进细胞迁移的作用。事实上，它的激活形式，磷酸化EGFR (EGFR-P)，已经在大脑侵袭区肿瘤ACP细胞中检测到。在体外培养的人ACP细胞中，吉非替尼对EGFR信号传导的抑制伴随着肿瘤细胞迁移的减弱。其他研究表明，用TKIs抑制EGFR作为ACP肿瘤细胞的放射增敏剂，导致细胞死亡增加。此外，在ACP细胞中过表达影响细胞迁移和肿瘤进展的膜结合蛋白的膜联蛋白（annexin A2 ，AnxA2)，表现出EGFR的表达升高，并伴有对吉非替尼的敏感性增加。这表明，在ACPs的进展和复发以及对EGFR抑制剂的药物敏感性方面，AnxA2可能是一个很有前途的生物标志物。所有这些发现支持了一种有前景的治疗选择，即EGFR抑制剂治疗ACP(表2)

表2造釉质型颅咽管瘤的潜在靶向治疗

白细胞介素-6 (IL-6)及其受体(IL-6R)抑制剂

ACP与炎症环境相关，在肿瘤的实性部分和囊性部分的发病机制中发挥着关键作用。对ACP囊肿组成的蛋白质组学研究确定了多种促炎介质，如α-防御素、载脂蛋白、补体系统蛋白、免疫球蛋白和细胞因子(TNF-ɑ、白细胞介素1 (IL-1)、IL-6、IL-8、IL-10和IL-18)[multiple proinflammatory mediators, such as α-defensins, apolipoproteins, complement system proteins, immunoglobulins and cytokines (TNF-alpha, interleukin 1 (IL-1), IL-6, IL-8, IL-10, and IL-18)]。这些发现表明ACP囊液具有炎症性。的确，手术过程中囊肿液外渗至脑脊液或囊肿内容物误吸可能伴有发生无菌性脑膜炎。此外，IL-6似乎可以诱导人ACP细胞的上皮-间充质转化表型，促进肿瘤细胞迁移。因此，这些促炎介质的存在可能在CP与脑实质交界区的炎症反应中发挥重要作用，促进肿瘤进展。将这些发现转化为针对促炎介质(如IL6 (托珠单抗tocilizumab，一种单克隆抗IL-6抗体)或其受体(IL6R) (司妥昔单抗siltuximab，一种单克隆抗IL6R抗体)的抗炎治疗，可能对ACP患者有治疗意义。正如在其他炎症性疾病中所证明的那样(表2)。迄今为止，两例复发性囊性ACPs的患儿接受基于同情而使用的托珠单抗或托珠单抗与贝伐珠单抗的联合治疗的全身系统用药（ two pediatric patients with recurrent  cystic ACPs were offered systemically administered tocilizumab or a combination of tocilizumab and bevacizumab on a compassionate use basis.）。在这两例患者，在复发后使用囊内干扰素-α和博莱霉素治疗后，在肿瘤大小减少方面取得了显著的反应。这些反应支持在囊性ACP治疗中使用全身抗炎介质。在这种情况下，托珠单抗（tocilizumab）的I期临床试验已经在新发或复发/进展ACP的儿童和青少年中启动，预计结果将在2025年12月公布(ClinicalTrials.gov标识，NCT编号:NCT03970226)。

血管生成抑制剂

有研究认为CP复发与肿瘤血管生成有关。事实上，ACP表达促血管生成因子，如血管内皮生长因子(VEGF)，纤维母细胞生长因子(FGF)-2，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-α[50](表2)。VEGF在血管生成和肿瘤生长中很重要，其表达受在ACP中激活的Wnt/ β-catenin信号通路调控。一些研究，但并非所有研究都报道了VEGF过表达与ACP复发之间的关系。因此，使用VEGF抑制剂，如靶向VEGF的单克隆抗体贝伐珠单抗，可能成为复发性ACP的一种可能的治疗选择，这在其他原发性和转移性脑肿瘤中已得到证明。在这种情况下，最近报道了一名3岁的复发性囊性ACP患儿，在系统给予贝伐珠单抗和托珠单抗联合治疗后，显示有足够的肿瘤体积反应。

丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂

在ACP中也显示出MAPK通路的激活。在这种情况下，激活似乎是配体依赖的，主要是EGF、FGF和PDGF，因为在任何MAPK成分(KRAS、BRAF和NF1)中都未检测到激活突变，而在PCP中则是如此。在这种情况下，使用临床批准的MEK抑制剂曲美替尼抑制MAPK通路，在小鼠和人ACP外体培养中，增殖减少和凋亡增加，这表明对ACP患者可能有治疗作用(表2)。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂(ICI)的免疫治疗已被证明是不同类型的癌症，如晚期黑色素瘤，肾癌，非小细胞肺癌，头颈癌等的有效治疗。ICIs是一种以程序性细胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1, PD-1)或程序性死亡配体1 (programmed death-ligand 1, PD-L1)为靶点的单克隆抗体，它可以阻断这种结合并增强对癌细胞的免疫反应免疫组化、免疫荧光和RNA原位杂交研究表明，PD-L1在ACP的肿瘤囊肿内衬中表达，在PCP的间质-上皮界面的连续带中表达。此外，在ACP中也证实了一种内在的PD-1表达，该PD-1被提议组成一个致癌干细胞样群体。这些研究结果表明，用抗PD-1 (纳武单抗nivolumab, 派姆单抗pembrolizumab)和抗PD-L1 (阿特珠单抗atezolizumab, avelumab,德瓦鲁单抗 durvalumab, dostarlimab)靶向CP两种亚型的PD-L1和/或PD-1可能是一种有吸引力的有效治疗策略(表2)。

乳头状型颅咽管瘤

乳头状型颅咽管瘤（PCP）是一种几乎只在成人中发现的肿瘤，尽管一些病例在儿童中也有例外报道。PCP是迄今为止最常用靶向药物治疗的一种组织学类型，因此，它也是对治疗反应信息最多的一种类型。

由于它伴随ACP发生（As it occurs with ACP）,对 PCP的治疗选择是安全的最大程度的手术切除，最大限度地减少下丘脑损伤。手术切除范围是影响预后的最重要因素。可以通过全切除或在其他情况下，次全切除术后再进行放射治疗来实现最大程度的手术切除。

考虑到PCP与BRAF基因激活突变的关联，似乎可以合理地认为，使用BRAF抑制剂治疗PCP患者可能是一种合适的靶向治疗[Given the association of PCP with the activating mutation in the BRAF gene , it seems logical to think that treatment with BRAF inhibitors could constitute an appropriatetargeted therapy in patients with PCPs]。

BRAF / MEK抑制剂

BRAF基因位于7号染色体的长臂(7q34)上，编码名为BRAF的细胞质丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（encodes a cytoplasmic serine/threonine protein kinase named BRAF.）。该蛋白是RAF激酶家族的成员，在MAPK信号通路中发挥重要作用，MAPK信号通路调节多种生理过程，包括细胞生长、分化和凋亡(图2)。功能获得性突变BRAF^V600E使其成为一种强大的致癌基因，引起细胞增殖和存活增加，导致细胞转化和肿瘤。2002年，BRAF基因被发现在一些人类癌症中发生突变。在这方面，可以在包括黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺乳头状癌、卵巢浆液性肿瘤、胶质瘤、肝胆癌和毛细胞白血病（melanoma, colorectal carcinoma, papillary

thyroid carcinoma, ovarian serous tumours, gliomas,hepatobiliary carcinomas and hairy cell leukemia）的某些类型的癌症中发现BRAF基因的特定突变。这种突变可以增加癌细胞的生长和扩散(图2)。

2014年，Brastianos等人发现大多数(>95%)的PCP的突变为BRAFV600E 。虽然最初认为CTNNB1和BRAF突变相互排斥，且与肿瘤亚型特异性相关，但在ACPs中也有BRAFV600E突变的报道。

BRAF基因突变似乎在PCP的发生和预后中都起着重要的作用。因此，使用分子靶向治疗BRAF^V600E突变是PCP治疗中一个有吸引力和前景的治疗选择(图2)。

目前有几种BRAF抑制剂，如维莫非尼（vemurafenib）、达拉非尼（dabafenib）、encorafenib、瑞格非尼（regorafenib）已经成为治疗某些晚期癌症(主要是转移性黑色素瘤和结直肠癌)的一种有希望的选择。另一方面，BRAF抑制剂和MEK抑制剂(曲美替尼[trametinib]和考比替尼[cobimetinib])的联合治疗已被证明可以有效地延迟BRAF抑制剂单药耐药的发生，并提高抗肿瘤疗效(图2)。

目前，已有报道对少数复发或进展性BRAF^V600E阳性PCP患者接受使用维莫非尼（vemurafenib）或达拉非尼（dabrafenib）的BRAF抑制剂单药治疗或者或联合MEK抑制剂(达拉非尼[dabrafenib]和曲美替尼[trametinib) ])。2例患者获得完全缓解，其余患者获得部分缓解。此外，有人认为这种疗法可能被成功地用作手术和/或放疗的新辅助治疗。这种治疗一般耐受性良好，主要副反应为发热、关节痛、肌痛、疣状角化病、日晒敏感性和肝酶升高（fever, arthralgias, myalgias,verrucous keratosis, sun sensitivity and elevated liver enzymes.）。

最近，一项干预性临床试验(ClinicalTrials.gov识别符(NCT编号):NCT03224767)评估对在活检中证实的BRAF^V600E突变PCPs采用BRAF抑制剂(维莫非尼vemurafenib)和MEK抑制剂(考比替尼cobimetinib)联合治疗的疗效和安全性，结果已得到报道。这项II期临床试验旨在评估维莫非尼和考比替尼联合治疗是否可以通过阻断BRAF^V600E突变阳性PCP患者细胞生长和增殖所需的一些酶来停止肿瘤细胞的生长。在该研究中，患者在第128天使用维莫非尼BID，第121天使用考比替尼 QD。如果没有疾病进展或不可接受的毒性，治疗每28天重复一次。主要结果为缓解率，定义为使用BRAF和MEK抑制剂治疗期间获得缓解的数量除以可评估患者总数，次要结果为无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)。16例患者中(56%为女性;中位年龄49.5岁;中位随访22个月，中位治疗周期8个)至今，15例患者对治疗有反应(93.75%;95% CI: 70-99.8%)，中位肿瘤减少-83%(范围:-52%至-99%)。一名无应答患者仅接受了2天的治疗，之后因毒副作用而退出治疗。未达到中位PFS。12例患者发生3级毒副反应(皮疹6例)。2例患者发生4级毒性反应[高血糖(n = 1)和肌酸磷酸激酶CPK升高(n = 1)]。这些发现表明维莫非尼（vemurafenib） /考比替尼（ cobimetinib）在所有接受一个或多个周期治疗的病人中伴随有客观反应，表明使用BRAF / MEK抑制剂联合治疗可能是以前未经治疗的PCP的有力的治疗工具，需要在更大规模的研究作进一步评估。目前，这项研究的第二部分（a second arm of this study）正在招募既往放疗后的进展性PCP患者。

靶向治疗和颅咽管瘤:如何和何时

目前，针对CP的靶向治疗类型和使用时间主要取决于疾病的组织学类型和阶段。目前还没有一种药物被批准作为CP的系统性靶向治疗药物，对其的使用只在同情使用或临床试验的基础上进行（compassionate use basis or in clinical trials.）。在ACP患者中，有多种潜在的靶向药物未来可能对这些患者起治疗作用(表2;图3);然而，迄今为止的证据很少。这与对BRAF^V600E突变的PCP 患者所使用的在孤立的临床病例和在最近报告的临床试验中已被证明是有效和安全的BRAF抑制剂单药治疗或结合MEK抑制剂(图2和图3)的靶向治疗不同。对于伴有或不伴有辅助放疗的第一次手术后复发的肿瘤，再次手术或再次放疗可能伴有严重并发症的患者，可以考虑使用上述药物治疗。

图2丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路。正常的MAPK通路激活(左):MAPK通路与膜受体结合后，激活Ras-Raf-Mek-ERK1/2通路，导致细胞增殖和生长，MAPK通路被多种细胞外信号激活，如细胞因子、生长因子和其他多肽。致癌BRAF信号转导(中心):突变的BRAF蛋白在受体酪氨酸激酶配体缺失的情况下激活MAP激酶信号转导通路。MAPK通路的抑制(右):单独使用BRAF抑制剂或与MEK抑制剂联合使用会伴有MAPK通路的抑制

图3颅咽管瘤不同靶向治疗可能的治疗指征及在治疗线中的位置

结论

最近分子病理学的研究发现，不同的基因改变导致不同的细胞内信号通路的激活，而对这些信号通路的抑制可能是不同靶向治疗的目标，这在PCP患者中已经开始得到证明。（Recent insights in molecular pathology have revealed different genetic alterations that result in the activation of different intracellular signaling pathways whose inhibition may be the target of different targeted therapies, as is beginning to be demonstrated in patients with PCP.  ）虽然对这些患者的初步结果是有希望的，但就剂量、持续时间和使用药物类型而言，最佳的治疗方案仍是未知的。使用BRAF/ MEK抑制剂似乎尤其重要，以减少与手术和放疗相关的不良影响，特别是在很少或没有替代选择的BRAF^V600E突变复发PCP中。

未来，通过对血清和/或脑脊液肿瘤标志物的分析，结合磁共振成像，有可能为CP的诊断提供充分的信息，并有可能采用靶向治疗作为新辅助治疗。目前，对CP患者启动靶向治疗的决定始终应由多学科团队和充分知情的患者共同决定。