副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndromes，PNS）是一类与肿瘤相关、发病机制为免疫介导的神经系统疾病。
01
副肿瘤综合征的分类
副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位，累及中枢神经系统可能出现脊髓炎、小脑变性、边缘叶脑炎等，累及周围神经系统产生多发性神经病，累及神经肌肉接头产生 Lambert-Eaton 肌无力综合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）等。
某些肿瘤抗原引起肿瘤本身的抗原抗体反应，产生大量抗体，这些抗体可以与神经系统内某些类似抗原发生交叉性免疫反应从而导致神经功能障碍，因此，这些相关的抗体被称作副肿瘤神经抗体。
目前主要根据其靶抗原的位置和抗体免疫反应机制的不同将其两组：
I 组 神经细胞内抗原抗体：是靶抗原在细胞内抗体、T 细胞免疫应答介导的抗体，包括 Hu 抗体（抗神经核抗体 1 型，ANNA1）；Yo 抗体（浦肯野细胞抗体 1 型，CA1）；Ri 抗体（抗神经细胞核抗体 2 型，ANNA2）；CV2 抗体 (脑衰反应调节蛋白 5，CRMP5）；antiamphiphysin 抗体；Ma2 抗体；SOX1 抗体（性别决定因子同源盒）抗体等。
Ⅱ 组 神经元表面抗体：是靶抗原在神经元表面、B 细胞免疫应答介导的抗体，包括 VGCC 抗体（电压门控钙通道）抗体和 NMDA 受体抗体。
02
神经细胞内抗原抗体
1）Hu 抗体/ANNA-1
① 抗原分布：Hu 抗体主要存在于神经元，也可见于肿瘤细胞，可与其他神经抗体，如抗 Ma 抗体、CRMP5 抗体并存。
② 合并肿瘤：患者多为 60 岁左右男性，预后极差，高度提示可能存在副肿瘤综合征（85%），小细胞肺癌的可能性极高，也可见于其他神经内分泌肿瘤及神经母细胞瘤。
③ 临床特点：患者可能出现脑脊髓炎、边缘性脑炎、感觉神经元病等多种神经系统综合征。延髓功能障碍及中枢性低通气是 Hu 抗体相对特异表现。患者可合并胃肠道假性梗阻，主要由肠肌间丛功能障碍，表现为反复发作的腹痛、腹胀、便秘和/或呕吐，但没有机械性梗阻的证据。
2）Ri 抗体/ANNA-2
① 抗原分布：Ri 抗体分布类似于 Hu 抗体，但仅限于中枢神经系统。
② 合并肿瘤：患者多为女性，60 岁左右，吸烟患者比例较高。Ri 抗体高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞ 70%），主要与乳腺癌及肺癌相关。
③ 临床特点：患者可能出现共济失调及斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS）。
OMS 表现为双眼在水平、旋转及垂直方向快速的共轭摆动，为不自主的高频运动，不伴有扫视时间停顿。同时患者出现累及躯干、四肢和头部的非节律性动作性肌阵挛。患者也可出现以构音障碍及共济失调为主要表现的脑干/小脑综合征及以意识障碍为主要表现的脑病。
3）Yo 抗体/PCA1
① 抗原分布：Yo 抗体靶蛋白高度集中于小脑浦肯野细胞的细胞质，少与其他抗体并存。
② 合并肿瘤：患者几乎全部为女性，高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞ 90%），主要与乳腺癌及卵巢癌相关。
③ 临床特点：患者主要表现为 3 个月内迅速进展为严重的双侧小脑综合征，步态共济失调可能是其主要或者唯一的起始表现，随着疾病进展，患者可能出现躯干及肢体受累。
4）CV2 抗体/CRMP-5
① 抗原分布：CV2 抗体识别的特异性抗原为胞质磷蛋白，位于少突胶质细胞、外周感觉神经元、施旺细胞等，可与多种抗体并存。
② 合并肿瘤：高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞ 80%），主要 与小细胞肺癌及胸腺瘤相关。合并胸腺瘤患者发病年龄更低，可伴有重症肌无力等其他神经系统表现。
③ 临床特点：患者可表现为多种神经系统症状，如脑脊髓炎、感觉神经元病等。患者预后较 ANNA-1 抗体阳性患者相对较好。
5）amphiphysin 抗体
① 抗原分布：amphiphysin 抗体识别分布于整个中枢神经系统及周围神经系统的蛋白，因此也与多种神经系统疾病相关，也可同时合并多种抗体。
② 合并肿瘤：高度提示可能存在副肿瘤综合征（80%），主要与小细胞肺癌及乳腺癌相关。约 1/3 孤立性抗 amphiphysin 抗体阳性女性患者临床表现为脊髓病，且合并乳腺癌。男性中常见为小细胞肺癌。
③ 临床特点：患者可以出现多种神经症状，最常见为周围神经病，也可出现脑病、脊髓病及小脑变性。
6）Ma2/Ma 抗体
① 抗原分布：Ma 抗体可以识别 Ma1、Ma2 及 Ma3 蛋白，也可与多种肿瘤抗原发生交叉反应。
② 合并肿瘤：高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞ 75%），主要与非小细胞肺癌及睾丸肿瘤相关。孤立 Ma2 抗体阳性青年男性患者多表现为边缘叶脑炎，高度怀疑为睾丸肿瘤。老年患者可能表现为非小细胞肺癌（腺癌）。
③ 临床特点：患者可以出现多种神经症状，如边缘叶脑炎、间脑脑炎及脑干脑炎。间脑及脑干受累可出现日间睡眠增多、发作性睡病、食量增加、高热及内分泌功能异常等。
7）SOX1 抗体
① 抗原分布：主要位于成人小脑贝格曼细胞核内，可与 VGCC 抗体合并。
② 合并肿瘤：高度提示可能存在副肿瘤综合征（＞ 90%），主要与小细胞肺癌相关。
③ 临床特点：表现为 Lambert-Eaton 综合征，伴或者不伴有快速进展性小脑综合征。
03
神经细胞表面抗体
1）VGCC 抗体
① 抗原分布：P/Q 型电压门控钙离子通道（VGCC）抗体与细胞外抗原结合，直接拮抗 P/Q 型钙离子通道。突触前膜的 P/Q 型 VGCC 与乙酰胆碱释放减少导致的骨骼肌无力相关。
② 合并肿瘤：若患者出现 LEMS 综合征，可能合并肿瘤（50%），同时合并 SOX1 抗体阳性患者，强烈提示合并肿瘤；若出现快速进展性小脑综合征，高度怀疑患者可能出现肿瘤（90%）。潜在肿瘤为小细胞型肺癌。尤其是针对长期吸烟和/或合并自身免疫性疾病的 50 岁以上患者，即便没发现隐匿肿瘤，也需要定期监测。
③ 发病特点：Lambert-Eaton 肌无力综合征（LEMS）的特征为进行性加重的近端肌无力，常由下肢开始，逐渐累及上肢、远端肌肉，最后为眼部和球部肌肉。患者可出现自主神经功能障碍、腱反射减弱或消失。
荷兰-英国 LEMS 肿瘤相关预测评分（ELTA-P）可以根据临床标准用于区分副肿瘤性及非副肿瘤性 LEMS。
表 1. DELTA-P 评分可以用于区分副肿瘤性及非副肿瘤性 LEMS
注：评分 0～1 时存在 SCLC 的概率为 0～2.6%，基本可排除肿瘤相关 LEMS；而评分在 3～6 分时存在 SCLC 的概率分别为 83.9%、93.5%、96.6%、100%。
2）NMDA 抗体
NMDA 抗体主要分布于海马的分子层和小脑的颗粒层。患者多为儿童及青年女性，可合并卵巢畸胎瘤。临床表现主要为边缘叶脑炎，治疗为免疫治疗，具体可见有关自身免疫性脑炎相关总结。
04
副肿瘤神经抗体的临床应用
副肿瘤综合征常见神经系统表现：
表 2. 副肿瘤综合征常见神经系统表现
05
副肿瘤综合征的鉴别诊断
由于副肿瘤综合征的临床表现与其他多种疾病类似，我们这里主要讨论高风险副肿瘤综合征的鉴别诊断。
表 3. 高风险副肿瘤综合征主要鉴别诊断
注：ADEM = 急性播散性脑脊髓炎；AE = 自身免疫性脑炎；CSF = 脑脊液；EEG = 脑电图；EMG = 肌电图；FDG-PET = 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描；GAD65 = 谷氨酸脱羧酶 65；LE = 边缘性脑炎；HIV = 人类免疫缺陷病毒；LEMS = Lambert-Eaton 肌无力综合征；mGluR1 = 代谢型谷氨酸受体 1；MOG = 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；MRI = 磁共振成像；OMS = 斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征；REM = 快速眼球运动；SNN = 感觉神经元病；SLE = 系统性红斑狼疮；SPS = 僵人综合征；SSA = 干燥综合征相关抗原 A；SSB = 干燥综合征相关抗原 B。
策划 | 时间胶囊
联系客服
