重症肺炎治疗，加用「激素」究竟是锦上添花还是雪上加霜？

重症社区获得性肺炎（sCAP）目前仍有较高的发病率和致死率，积极探索有效的治疗方法以降低患者死亡率，也一直是临床医生致力于解决的重要问题。然而，时至今日，有关社区获得性肺炎（CAP）患者能否从类固醇类药物治疗中获益的争论仍在继续，大多数 CAP 治疗指南也很少提及这一问题。

由于总体证据质量较差、在高质量研究中缺乏有意义的临床获益等原因，美国胸科学会和美国传染病学会发布的 2019 版成人 CAP 诊疗指南作为其首个关注糖皮质激素辅助治疗作用的版本，不建议对大多数 CAP 患者使用激素治疗，但它确实支持对于成年人 sCAP 中，那些经液体复苏和血管升压药支持治疗效果不佳的难治性脓毒性休克使用该疗法。

这一建议也与之前发布的脓毒症指南中建议使用这些药物的观点相一致 ^[1] [2]。尽管该版 CAP 指南指出，患有更严重 CAP 的亚组患者可能从激素治疗中获得净收益，但具体哪个亚组获益尚未得到很好定义。

那么，事隔数年之后，如今的 sCAP 究竟要不要使用激素治疗呢？Metlay 等人针对这一主题在近期的《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表述评，分析讨论了近年出现的新证据并提出了相关的新观点 ^[3]，以下总结了该篇述评的主要内容。

近些年发表的新证据

近年来，又有两项关于激素在严重 CAP 中作用的试验发布了研究报告，但其研究结果相互矛盾。其中一项随机研究（美国研究）^[4]，于 2012~2016 年在美国 42 个退伍军人事务医疗中心招募了入住重症监护室（ICU）的 586 名 sCAP 患者，并随机分配其接受甲基强的松龙（起始静脉注射剂量为每天 40 mg，持续 7 天，在 20 天内逐渐减量）或安慰剂治疗。结果显示，甲基强的松龙组和对照组 60 天死亡率（主要终点）相似（16% vs.18%，P = 0.61）。预先设定的分析也没有确定可受益于激素治疗的患者亚组。

由 Dequin 及其同事进行的另一项研究（CAPE COD 试验，法国研究）^[5]，于 2015~2020 年在 31 个法国中心招募了 800 名入住 ICU 的 sCAP 患者，并随机分配其接受氢化可的松（起始剂量为每天 200 mg，连续输注 4 天或 7 天，在 8 天或 14 天内逐渐减少）或安慰剂治疗。

研究排除了基线时有脓毒性休克或有其他原因而使用激素治疗的患者。

尽管该研究因新冠肺炎大流行而中断，但其计划中的第二次中期分析显示，与安慰剂组相比较，氢化可的松组的 28 天死亡率（主要终点）显著降低（6.2% vs.11.9%，P = 0.006）。而且在 90 天评估时，死亡率方面的获益仍持续存在。

此外，针对该研究次要终点（包括在基线时未接受血管升压药或机械通气治疗患者启动相关治疗的风险）的分析，也支持氢化可的松的使用。这项试验的研究报告与 Metlay 等人的述评都发表在同一期《NEJM》上 ^[3,5]。

述评针对上述证据的分析及观点

述评认为，上述美国和法国研究的结果如此不一致，不太可能与所用激素的类型或剂量（因为其剂量相似）相关，而可能与以下因素有关：

1. 性别差异。理由是： 

a. 在美国研究中 96% 的患者为男性，而法国研究中的男性只有 69%；

b. 在法国研究中进行的一项亚组分析表明，氢化可的松对女性的益处可能更大；

c. 此前已发现性别差异可影响重症患者的治疗结局。因此，尽管应谨慎解释亚组分析的结果，但在未来试验的设计中，仍需考虑性别对激素获益的影响。

2. 激素治疗的起始时间。

这个问题可能至关重要。因为在法国试验中，激素是在患者符合入选标准后 24 小时内给药，而在美国试验中，这一给药间隔可能长达 96 小时。

3. CAP 的微生物学原因。

激素的疗效可能在很大程度上取决于 CAP 的病原体种类及其导致患者损伤的机制。例如，法国研究排除了有流感证据的患者，这可能影响最终的研究结果。

因为有观察性研究表明，接受激素治疗的流感患者死亡率增加。但也有比较新冠肺炎住院患者几种可能治疗方法的研究（RECOVERY 试验）发现，地塞米松可改善患者死亡率。

其次，在法国研究中，确定为细菌性病原体（特别是肺炎链球菌）的患者比例相对较高，且有近 70% 受试者的 C 反应蛋白（细菌感染的潜在标志物）水平升高。

第三，既往一项涉及 120 名入院时 C 反应蛋白水平升高的 sCAP 患者的早期随机试验显示，那些在入院后 36 小时内接受甲基强的松龙治疗患者的治疗失败（包括休克、进展到需要机械通气或死亡）风险低于接受安慰剂治疗的患者（13% vs. 31%，P = 0.02）。

综合分析上述两项新证据的研究结果及其不一致的可能原因，述评提出了以下结论与观点：

① 总体而言，目前的证据力度支持对于符合上述法国研究入选标准的 sCAP 成年患者（包括：a. 存在至少需要高流量吸氧的呼吸衰竭；b. 需要入住 ICU；c. 无脓毒性休克和流感表现），建议早期（< 24 小时）启动激素治疗。

② 对于脓毒性休克患者，仍应优先遵循现有脓毒症指南中的建议。而正在进行的试验可能会使这一建议进一步完善。

③ 我们似乎终于进入了一个时代，在这个时代，快速分子病原体检测和炎症生物标志物将为 CAP 患者的治疗提供更精确的药物方案。

关于 CAPE COD 研究的更多细节

由 Dequin 等人进行的 CAPE COD 试验，也就是上述法国研究，是一项 3 期、多中心、双盲、随机、对照、优效性试验。其主要结果显示，与安慰剂治疗相比较，氢化可的松治疗可显著减少在 ICU 接受标准治疗的 sCAP 成人患者的 28 天死亡风险，且在启动气管插管、血管升压药治疗等多数次要终点方面也有明显优势。此外，没有发现该项治疗存在任何特定的安全问题。

这一结果与包括上述美国研究在内的先前研究，显示激素对 sCAP 患者死亡率没有改善作用的结果明显相反。而造成这一现象的原因，除了述评中分析的性别、激素治疗起始时间，以及 sCAP 的病原学差异外，CAPE COD 试验的研究者还认为，可能与以下因素有关：

1. 所用激素的药效特性可能不同，包括其对盐皮质激素和糖皮质激素平衡的影响差异。因为在先前一项提示死亡率降低的小型试验中，受试者也是接受了氢化可的松治疗，而其它研究则使用了甲基强的松龙等非氢化可的松治疗。

2. CAPE COD 试验排除了基线脓毒性休克患者，而这类患者的病理生理过程及其对激素治疗反应可能不同等。

总之，CAPE COD 试验首次发现早期氢化可的松治疗可显著降低因 sCAP 而入住 ICU 患者的 28 天死亡率。这一结果为激素在这类患者中的应用提供了高质量的循证依据。其更多细节，可参阅此前丁香园呼吸时间对于该研究的详细介绍：最新研究：氢化可的松可显著降低重症肺炎死亡率 I 《新英格兰医学杂志》

专家精彩点评

由于缺乏高证据级别研究的支持，重症社区获得性肺炎（sCAP）患者能否从糖皮质激素治疗中获益一直存在争议。近期《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表新证据，同时配以述评，综合分析美国研究和法国 CAPE COD 研究这两项新证据，及其结果不一致的可能原因。

述评指出：性别差异可能影响重症患者的治疗结局，氢化可的松对女性的益处可能更大；激素治疗的起始时间至关重要，建议早期（< 24 小时）启动激素治疗；sCAP 的病原学差异影响激素疗效，细菌性肺炎的获益可能更大。CAPE COD 试验的研究者还认为：不同的激素药效特性也可能影响差异，氢化可的松可能优于甲强龙。

此外，对于脓毒性休克患者，仍应优先遵循现有脓毒症指南中的建议，这类患者的病理生理过程及其对激素治疗反应可能不同。

总之，CAPE COD 试验证实早期氢化可的松治疗可显著降低因 sCAP 死亡率，这一结果为糖皮质激素在这类患者中的应用提供了高质量的循证依据。

排版：阿斯

参考文献

1.Metlay JP, Waterer GW, Long AC, et al. Diagnosis and treatment of adults with community-acquired pneumonia: an official clinical practice guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2019; 200(7): e45-e67.

2.Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med 2017; 43: 304-77.

3.Metlay JP, Waterer GW. Time to Treat Severe Community-Acquired Pneumonia with Steroids? N Engl J Med. 2023 May 25;388(21):2001-2002. doi: 10.1056/NEJMe2302544. PMID: 37224202.

4.Meduri GU, Shih M-C, Bridges L, et al. Low-dose methyl prednisolone treatment in critically ill patients with severe com munity-acquired pneumonia. Intensive Care Med 2022;48:1009- 23.

5.Dequin PF, Meziani F, Quenot JP, et al. Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia. N Engl J Med. 2023 May 25;388 (21), 1931-1941.PMID: 36942789.

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