论坛导读：为提高我国罕见病规范化诊疗水平，保障医疗质量和医疗安全，维护罕见病患者健康权益，根据我委等5部门印发的《第一批罕见病目录》，我委组织国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室（中国医学科学院北京协和医院）牵头制定了《罕见病诊疗指南（2019年版）》。
概述
肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病。其局限性分型包括进行性球麻痹（PBP），连枷臂、腿，进行性肌萎缩（PMA），原发性侧索硬化（PLS）。ALS以进行性发展的骨骼肌萎缩、无力、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现。一般中老年发病，生存期通常3～5年。
病因和流行病学
大约90％的ALS发病机制目前尚不明确。国内外学者普遍认为，ALS的发病是基因与环境共同作用的结果。较为常见的ALS致病基因包括SOD1，TDP-43，研究显示，由FUS、SOD1及OPTN3种基因的突变造成的患者不超过2％，而25.6％～30.6％的家族性ALS患者有SOD1突变。其他可能的发病机制包括RNA加工异常、谷氨酸兴奋性毒性、细胞骨架排列紊乱、线粒体功能障碍、病毒感染、细胞凋亡、生长因子异常、炎症反应等。
欧洲及美国年发病率是2/10万～3/10万，患病率为(3~5)/10万。发病的高峰年龄为50～75岁，不随着年龄增加而增高。约10％ALS患者为家族性，余90％为散发性。ALS中男女患病率比例为（1.2～1.5）:1。家族性ALS的平均发病年龄较散发性ALS发病年龄早。中国ALS的流行病学数据主要来自中国（中国香港地区），发病率约0.6/10万人，患病率约3.1/10万人。
临床表现
ALS是一种上、下运动神经元同时受累的神经系统变性疾病。临床主要表现为球部、四肢、胸腹部肌肉进行性无力和萎缩。而眼球运动神经和括约肌功能一般并不受累，但在有些患者晚期也可能会被累及。20％～50％的患者可以表现有认知功能障碍，5％～15％的患者甚至会发展为额颞叶痴呆。发病后平均3～5年因呼吸衰竭死亡，但5％～10％的患者可以存活10年以上。
辅助检查
通过详细的病史和体格检查，在脑干、颈、胸、腰骶4个区域中寻找上、下运动神经元共同受累的证据，是诊断ALS的基础。查体发现在同一区域，同时存在上、下运动神经元受累的体征是诊断ALS的要点。其中下运动神经元受累体征主要包括肌肉无力、萎缩和肌束颤动。通常检查舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。上运动神经元受累体征主要包括病理征阳性、腱反射亢进、肌张力增高、阵挛等。通常检查吸吮反射、咽反射、下颌反射、掌颌反射，有无强哭、强笑等假性延髓麻痹表现，四肢腱反射、肌张力、霍夫曼征、下肢病理征、腹壁反射等。临床查体是发现上运动神经元受累的主要方法，在出现萎缩、无力的区域，如果腱反射不低或活跃，即使没有病理征，也可以提示锥体束受损。
1.神经电生理检查
当临床考虑为ALS时，需要进行神经电生理检查，以确认临床受累区域为下运动神经元病变，并发现在临床未受累区域也存在的下运动神经元病变，同时协助排除其他疾病。神经电生理检查可以看作是临床查体的延伸，应该由合格的肌电图医生或技师完成，并依据明确的标准进行判断。
（1）神经传导测定：神经传导测定主要用来诊断或排除周围神经疾病。运动和感觉神经传导测定应至少包括上、下肢各2条神经。
1）运动神经传导测定：远端运动潜伏期和神经传导速度通常正常，无运动神经部分传导阻滞或异常波形离散。随病情发展，复合肌肉动作电位波幅可以明显下降，传导速度也可以有轻微减慢。
2）感觉神经传导测定：一般正常。当存在嵌压性周围神经病或同时存在其他的周围神经病时，感觉神经传导可以异常。在进行下肢的感觉神经传导测定时，有些老年患者很难引出感觉神经动作电位，并不一定是异常。
3）F波测定：通常正常。当肌肉明显萎缩时，相应神经可见F波出现率下降，而传导速度相对正常。
（2）同芯针肌电图检查：下运动神经元病变的判断主要通过同芯针肌电图检查。肌电图可以证实进行性失神经和慢性失神经的表现。
1）进行性失神经表现：主要包括纤颤电位、正锐波和束颤电位。当同时存在慢性失神经的表现时，束颤电位与纤颤电位、正锐波具有同等临床意义。
2）慢性失神经的表现：运动单位电位的时限增宽、波幅增高，通常伴有多相波增多；大力收缩时运动单位募集相减少，发放频率升高，当同时存在上运动神经元受累的体征时，发放频率的测定会受到影响；大部分ALS可见发放不稳定、波形复杂的运动单位电位。
3）诊断ALS时，肌电图必须存在慢性失神经的表现，但并不一定都有纤颤电位或正锐波。当肌电图检查提示进行性失神经和慢性失神经共存时，对于诊断ALS有更强的支持价值。如果所有测定区域均无进行性失神经表现，诊断ALS需慎重。
4）肌电图诊断ALS时的检测范围：应对4个区域均进行肌电图测定。其中脑干区域可以测定一块肌肉，如胸锁乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可在胸6水平以下的脊旁肌或腹直肌进行测定。对于颈段和腰骶段，应至少测定不同神经根和不同周围神经支配的两块肌肉。
5）在ALS早期，肌电图检查时可以仅仅出现1个或2个区域的下运动神经元损害。此时对于临床怀疑ALS的患者，需要间隔3个月进行随访复查。
6）肌电图出现3个或以上区域的下运动神经源性损害时，并非都是ALS。电生理检查结果应该密切结合临床进行分析，不应孤立的对肌电图结果进行解释。
（3）运动诱发电位：经颅磁刺激运动诱发电位检测有助于发现临床下的锥体束损伤，主要表现为中枢运动传导时间延长。
2.神经影像学检查
（1）脑或脊髓的影像学检查有助于ALS与其他疾病鉴别，排除结构性损害。例如颅底、脑干、脊髓或椎管结构性病变导致上和（或）下运动神经元受累时，相应部位的MRI检查可提供帮助。
（2）某些常见疾病，如颈神经根脊髓病等，常与ALS合并存在，需要注意鉴别。
3.基因检测
自20世纪90年代以来，已发现SOD1、ANG、VAPB、VCP、SQSTM1、TARDBP、DCTN1、DAO、SETX、FUS、C9ORF72、ATXN2、OPTN、SCFD1、NEK1、C21ORF2等20多个基因突变。建议充分、详细询问ALS患者及其兄弟姐妹的病史以及患者父母、祖父母的详细病史和其兄弟姐妹的病史。
诊断
ALS的早期临床表现多样，缺乏特异的生物学确诊指标。详细的病史、细致的查体和规范的肌电图检查对于早期诊断具有关键性的作用。影像学等其他辅助检查在鉴别诊断中具有一定价值。根据患者所出现症状、体征的解剖部位，可分为脑干、颈、胸和腰骶4个区域；根据临床和肌电图检查所证实的上、下运动神经元受累区域多少，可分为不同的ALS诊断级别（EI Escorial标准修订版）（表4-1）。
1.临床确诊ALS通过临床或电生理检查，证实在4个区域中至少有3个区域同时存在上、下运动神经元同时受累的证据。
2临床拟诊ALS通过临床或电生理检查，证实在4个区域中至少有2个区域同时存在上、下运动神经元同时受累的证据。
3.实验室支持的拟诊ALS1个区域上、下运动神经元同时受累或仅有上运动神经元受累伴电生理检查提示至少2个区域的下运动神经元受累，影像和实验室检查排除其他疾病。
4）临床可能ALS：通过临床或电生理检查，证实仅有1个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据，或者在2个或以上区域仅有上运动神经元受累的证据。已经行影像学和实验室检查排除了其他疾病。
表4-1ALS诊断标准
核心标准：
1．下运动神经元体征（包括肌电图有表现但在临床上未累及的肌肉）
2．上运动神经元体征
3．症状和体征逐渐进展
排除标准：
1．感觉症状
2．括约肌障碍
3．视觉障碍
4．自主神经功能
5．基底神经节功能障碍
6．阿尔茨海默型痴呆
7．类ALS综合征（如解剖变异／压迫综合征，获得性酶缺陷，自身免疫性综合征，中毒，感染，内分泌异常等）
支持标准：
1．在一个或多个区域肌束震颤
2．肌电图示神经源性损害
3．运动和感觉神经正常
4．无传导阻滞
鉴别诊断
在ALS的诊断过程中，根据症状和体征的不同，需要与多种疾病进行鉴别，常见的有颈椎病、腰椎病、多灶性运动神经病、平山病、成人脊髓性肌萎缩、肯尼迪病、遗传性痉挛性截瘫等。
治疗
尽管ALS仍是一种无法治愈的疾病，但有许多方法可以改善患者的生活质量。早期诊断，早期治疗，尽可能地延长生存期。治疗上除了延缓病情发展和对症治疗的药物外，还包括营养管理、呼吸支持和综合治疗等。
1.药物治疗
（1）利鲁唑：化学名为2-氨基-6（三氟甲氧基）-苯并噻唑。其作用机制包括稳定电压门控钠通道的非激活状态、抑制突触前谷氨酸释放、激活突触后谷氨酸受体以促进谷氨酸的摄取等。该药是目前唯一证实可以在一定程度上延缓病情发展的药物，用法为50mg，每日2次口服。常见不良反应为疲乏和恶心，个别患者可出现肝转氨酶升高，需注意监测。当患者已经使用有创呼吸机辅助呼吸时，不建议继续服用。
（2）其他药物：依达拉奉在部分国家被批准可以用于早期ALS患者的治疗，众多针对不同发病机制的临床试验也仍在进行。临床上也常使用多种维生素治疗。另外，根据患者情况，可以选用不同的对症治疗药物以改善抑郁、焦虑、失眠、流涎、肢体痉挛、疼痛等症状。
2.营养管理
（1）能够正常进食时应采用均衡饮食；吞咽困难时宜采用高蛋白、高热量饮食以保证营养摄入。进食软食、半流食，少食多餐。
（2）当患者吞咽明显困难、体重下降、脱水或存在呛咳误吸风险时，应尽快行经皮内镜胃造瘘术（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）。对于拒绝或无法行PEG者，可采用鼻胃管进食。
3.呼吸支持
当ALS患者出现呼吸肌无力时，需要尽早考虑治疗的方法，与患者和家属就无创通气、有创通气以及后期的处理达成共识。在使用有创呼吸机辅助呼吸前，建议定期检查肺功能。
4.综合治疗
ALS患者治疗过程中，应注重多科协作，涉及神经科、呼吸内科、消化内科、心理科、康复科、营养科等，护理人员在其中也发挥着重要作用。
诊疗流程
图4-1肌萎缩侧索硬化（ALS）诊疗流程
（根据EI Escorial标准修订版）
参考文献
[1] Brown RH, Al-Chalabi A.Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med,2017,377(2):162-172.
[2] Brooks BR, Miller RG, Swash M, et al. For the World Federation of Neurology Research Committee on Motor Neuron Disease. EI Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2000,1:293-300.
[3] Ludolph A, Drory V, Hardiman O, et al. Arevisionof theElEscorialcriteria-2015. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener, 2015,16(5-6):291-292.
[4] 中华医学会神经病学分会. 肌萎缩侧索硬化的诊断标准. 中华神经科杂志,2001,34:190.
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