【关键词】 脑缺血发作，短暂性；卒中；急性神经血管综合征
【摘要】 短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)一概念自从20世纪50年代被提出，其定义几经变革。随着影像学枝术的发展以及临床实践经验的积累，对TlA的认识已由关注其临床症状持续时间转变到关注其引起组织学损害过程。2009年6月，美国心脏协会(American Heart Association，AHA)、美国卒中协会(American Stroke Association，ASA)在《Stroke》杂志上发表新指南，完全取消了TIA定义中对症状持续时间的限制，提出TIA与脑梗死的根本区别在于是否存在脑组织梗死的证据。新指南同时提出了“急性神经血管综合症”的概念。本文主要对TIA定义的演变进行简单回顾，并对最新定义进行解读。
短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)为源于脑血管的可逆性神经功能缺损。近年来，随着神经影像学、神经介入治疗学、血管超声学的进展以及临床实践经验的积累，人们对TIA也有了越来越深刻的认识。2009年6月，美国心脏协会(American Heart Association，AHA)、美国卒中协会(American Stroke Association，ASA)在《Stroke》杂志上发表新指南，否定了之前对于TIA症状持续时间的过分重视，提出组织学损害证据是诊断TIA的唯一依据。本文主要对TIA定义的演变进行简单回顾，并对最新定义进行解读。
1 TIA 定义的演变
TIA研究起自20世纪50年代，然而有短暂脑缺血症状者尸检发现脑梗死的情况可追溯到19世纪。关于TIA最早的文章可能是1898年由苏格兰医生Bramwell在英国《Brain》杂志报告的1例突发言语不能又在数小时内缓解的病人。1956年第二次普林斯顿脑血管会议上，Fisher做了题为《间断性脑缺血》的会议发言，首次提出了TIA的临床特征：TIA可持续数分钟到数小时，但大多数发作5～10 min。但他并未指出发作时间的严格分界。1961年，Fisher在第三次普林斯顿会议上采用了如下TIA概念：单次或多次脑功能障碍，通常持续不到1 h而没有任何残存症状，同时谈到脑梗死的诊断并无明确的时间限制。在19世纪60年代初期的文献中，北美、英国及欧洲大陆学者均支持与此相似的定义。
1964年Marshall提出TIA为“发生在颈动脉或椎基底动脉供血区内症状不超过24 h的神经功能障碍”。1965年第四届普林斯顿会议着重讨论了TIA的24 h定义。到1975年美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)脑血管病分类修订版中正式采用了24 h定义：“大脑局灶性或区域性缺血产生的神经功能的缺损症状，并在24 h内完全消失”。
此后，短暂Broca失语者的尸检发现Broca区病灶以及症状持续时间短暂的脑梗死患者中一部分并无大血管病变等事实，对24 h定义提出了挑战。诸多原因促成了TIA定义的修改。2002年美国TIA工作组起草新定义，并于11月由Albers等撰文发表。新定义为“局限性脑或视网膜缺血所致的短暂的神经功能异常，典型的临床症状持续不足1 h，且没有急性脑梗死的明确证据”。
随着影像学技术的发展以及临床实践经验的积累，TIA症状持续时间的概念被不断淡化，同时影像学在区分TIA与脑梗死上的意义被给予更深入的研究和探讨。2009年6月AHA、ASA提出新的TIA定义：脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、未伴发急性脑梗死的短暂性神经功能障碍。在此定义下，症状持续的时间不再是关键，是否存在梗死才是TIA与脑梗死的区别所在。
纵观前后三次概念的修改，对TIA的认识已由关注其临床症状持续时间转变到关注其引起组织学损害过程。与1965年TIA的定义比较，2002年的定义强调了症状持续时间多数在1 h内，并且增加了影像学是否有脑梗死的证据。2009年最新的TIA定义则完全取消了对症状持续时间的限制，是否存在脑组织的梗死是TIA和脑梗死的唯一区别所在，同时提示不论TIA的临床缺血过程持续多久，都有可能存在生物学终点。从三次定义的变化中不难看出，症状持续时间在诊断中的比重不断下降，从24 h到1 h，直到现在笼统地描述为“短暂性神经功能缺损”；另一方面，积极提倡对TIA患者进行影像学检查以确认有无脑梗死并探讨其病因的重要性不断得到强化。
2 传统的TIA定义存在的问题
传统定义下的TIA患者中，30％～50％已在磁共振成像(magnetic resonance imaging， MRI)弥散成像(diffusion—weighted imaging，DWI)图像上显示出了脑损伤。在对10个中心808名TIA患者进行的汇总分析中，发现DWI有损伤的占33％，对这些人进行MRI随诊，发现DWI上所显示的这些损伤多进展为T2相上的慢性缺血灶。因此，由于24 h的症状持续时间限制，1／3的人虽无临床梗死证据，但影像学支持存在脑组织梗死，却被误诊为TIA。
比误诊更为严重的问题在于：传统的TIA定义会延误急性卒中的治疗。急性卒中的干预，例如溶栓是有时间限制的。虽然重组组织性纤溶酶原激活剂(recombinant tissue—type plasminogen activator，rt-PA)溶栓的时间窗是症状发生后的180 min内，但毋庸置疑，症状发生后越早进行溶栓，其效果越好。NIH的一项回顾性研究发现，若能在90 min内进行rt—PA溶栓，将能取得更加显著的效果。TIA定义中24 h的限制，使得那些符合溶栓标准的卒中患者都成为了潜在的TIA患者。临床医生对TIA的关注就可能比对缺血性卒中减低，他们倾向于等待缺血症状自行缓解，而延误了发现和治疗严重脑血管病变的时机。
世界范围内的多组研究发现，24 h的时间限定过于宽泛。大多数的TIA在1 h内症状即缓解，这其中大多数在30 min内缓解。在一项对TIA患者的汇总分析中，研究者对脑缺血症状的缓解时间进行了统计，60％在1 h之内缓解，71％在2 h之内，只有14％是超过6 h缓解的。Levy等发现，那些缺血症状在1 h内不能缓解的患者，24 h内可获得缓解的比例不足15％。NIH的rt-PA溶栓试验分析发现安慰剂组患者中脑缺血所致的局限性神经功能缺损在1 h内不能完全缓解或3 h内不能显著改善者，在24 h内完全缓解的比例只有2％。因此，脑缺血症状的缓解与24 h这个时间点并无显著性关联。
尽管有研究证明脑梗死发生的风险随着症状持续时间的延长而增加，而且如上所述，多数的TIA也确实在1 h内症状得以缓解，但1 h这个时间点并不能因此成为判断脑组织是否损伤的绝对标准。在症状持续时间小于1 h的TIA患者中，33．6％在DWI上已经显示出了脑梗死的病灶(表1)。目前为止，尚未有证据表明一个明确的症状持续的时间可以提示脑梗死的风险显著升高。即我们还无法找到一个既特异又敏感的时间点，能作为确定一个症状性脑缺血事件是否能进展为脑组织损伤的标准。
表1 不同TIA症状持续时间下DWI异常的比例
症状持续时间(h) | DWI异常的比例(％) |
0～1 1～2 2～3 3～6 6～12 12～18 18～24 | 33.6 29.5 39.5 30.0 51.1 50.0 49.5 |
表2 TIA传统定义与新定义比较
组别 | 诊断依据 | 时间限定 | 预后评价 | 诊断途径 | 干预 | 病理界定 | TIA与脑梗死的关系 |
传统定义 | 症状持续时间 | 症状持续时间是否超过了24h或1h | 短暂缺血症状是良性的过程 | 注重症状持续过程而非病理学证据 | 对急性脑缺血的干预比较消极 | 对缺血性脑损伤的界定模糊 | 与“心绞痛”和“心肌梗死”的关系不统一 |
新定义 | 是否有脑组织损伤 | 无任何时间限定 | 短暂缺血症状可引起永久脑损伤 | 通过影像学手段评价脑损伤的程度及原因 | 提倡对急性脑缺血的早期积极干预 | 更确切地反应是否存在缺血性脑组织损伤 | 与“心绞痛”和“心肌梗死”的关系一致 |
现代医学的核心是寻找疾病的病理学基础，并根据其特定的生物学过程指导治疗。脑缺血的诊断与全身其他器官的缺血一样，也应该努力寻找组织损伤证据。对于症状持续时间的限定，不论是24 h还是1 h，都存在着局限性。因此，应该鼓励通过神经影像学为主的多种辅助检查来确定脑损伤的程度以及其背后的血管机制。
3 新定义下TIA的解析
新的TIA定义主要有2个方面的改动：一是把脊髓缺血所导致的急性短暂神经功能缺损也列为了TIA的范畴，二是淡化了对TIA症状持续时间的限制，是否存在脑组织梗死才是TIA与脑卒中的区别所在(表2)。新定义TIA的特征如下：
3.1 突发性
突然起病，具有明确的发病时间，症状通常在数分钟内达到高峰。
3.2 无时间限定性
对于发生脑缺血事件的患者，疾病性质的诊断标准并非症状持续的时间，而是缺血的原因以及是否引起了脑组织的损伤。就像是“心肌梗死”与“心绞痛”的区别并不在于胸痛持续的时间，而是在于前者存在心肌损伤的证据，而后者没有。新定义下，TIA与脑梗死的关系更像是心绞痛与心肌梗死的关系。虽然典型的TIA多在1 h内缓解，但偶尔也会持续的更久些。如此一来，症状持续2 h者如果有梗死证据则诊断为脑梗死，如无梗死证据则诊断为TIA。症状持续30 min而有梗死证据，则诊断为脑梗死。
传统与新定义TIA都没有规定症状持续的最短时间，临床上持续1～2 s的短暂发作不考虑为TIA，TIA的最短持续时间应为15 s，即黑曚最短持续15 s，而手部的功能障碍或麻木最短持续时间则应为30 s。
3.3 完全缓解性
临床症状恢复完全，不遗留任何后遗症。发作缓解后无任何肢体麻木或言语不利。而近年来研究发现TIA存在迟发性认知功能的损害，故其完全缓解性是指急性期的缓解。
3.4 局灶性
TIA必须有脑、视网膜、脊髓的局灶性神经功能缺损症状，可定位于大脑前循环、后循环或脊髓循环的某特定的血管支配区。在脑和视网膜的缺血事件中，颈内动脉系统的缺血占80％，常见症状为对侧肢体的轻偏瘫，可伴一过性黑曚及面部轻瘫；椎基底动脉系统的缺血占20％，常见症状为眩晕、平衡障碍、眼球震颤及视力障碍，少数可伴耳鸣。值得注意的是，新定义中把脊髓短暂性缺血发作也列为了TIA的范畴，间歇性跛行和下肢远端发作性无力是本病典型的临床表现，少数也可表现为发作性截瘫。
3.5 反复发作性
TIA多是反复发作的，但这并非是诊断TIA的必要条件。
3.6 无梗死性
这是新定义诊断TIA的核心。相比于TIA，脑梗死的定义是中枢神经系统的梗死，这种梗死可以是有临床表现的也可以临床下的，且症状的持续时间可长可短。Toole提出了“伴有短暂缺血症状的脑梗死(cerebral infarction with transient symptoms)”的概念，用来定义那些有明显脑梗死证据但可很快缓解的缺血事件。即当梗死并未累及重要的脑功能区域时，缺血的临床症状可仅表现为一过性，甚至可无临床症状。有些梗死灶，例如位于延髓侧面的孤立梗死灶，即便通过最现代化的成像技术也无法显现。这种情况下，虽然缺乏影像学证据，但通过典型的临床特征，也可以诊断为梗死。例如持续数天不缓解的缺血症状，或是通过某一区域缺血可以解释的典型的临床综合症等。
有时，在组织损伤的急性期，影像学检查不足以敏感到检测出病变。例如在缺血发生的最初几个小时内，颅脑脑计算机体层摄影术(computed tomography，CT)图像是无明显异常的。但若症状持续不缓解并留有永久性的神经功能损伤，即便没有影像学证据，脑梗死的诊断也是可以成立的。
也就是说，虽然影像学评估是判断有无脑梗死的重要手段，但脑梗死的诊断并不仅仅依靠DWI或是其他任何成像技术。脑梗死是基于组织学改变来定义的，只是由于脑组织在结构和功能上的特殊性，决定了它不能像肿瘤一样通过进行手术切除并取病理活检来作为诊断的金标准。与心肌梗死一样，脑梗死的确定需要通过临床症状、影像学检查、实验室检查相结合来推断。随着诊断技术的发展，将会出现更为特异和敏感的方法来区分TIA和脑梗死。但不论怎样，TIA定义的根本不会变：有缺血症状却无梗死证据。
3.7 预警性
传统观点认为TIA由于可以自发缓解并且不留有后遗症，因此是良性的临床经过。然而越来越多的研究表明，TIA会增加近期内发生脑梗死的风险。研究报道TIA后4％的患者24 h内发生脑梗死，这是急性冠脉综合症患者24 h内发生心肌梗死或死亡比例的2倍；5％的患者2 d内发生脑梗死，8％～12％在7 d内发生脑梗死，9．2％在30 d内发生脑梗死，10～20％在90 d内发生脑梗死。在TIA发生后的最初几天内脑梗死的风险更高。有研究表明在TIA后90 d内发生的脑梗死中，1／4～1／2是于最初2 d发生的。除此之外，TIA后心脏事件的发生率也提高，一项大型临床研究表明，2．6％的TIA患者在发作后90 d内因心血管事件(心肌梗死，不稳定性心绞痛，室性心律失常等)住院治疗。以上的研究数据提示TIA是神经内科的急症，临床医生必须高度重视，及时的病因诊断以及二级预防是非常必要的。
TIA患者的症状、潜在的病因和发病机制多种多样，其后再发脑梗死的危险性在不同的临床和病因亚型中也存在差异。TIA的发病机制有以下学说：动脉粥样硬化性血栓形成，微栓子学说，血流动力学障碍，盗血综合征学说等。TIA之所以可以起到脑梗死的前兆作用，是因为这二者是在共同的病理变化的基础上引起的不同临床表现。从并不造成神经元损害的短暂轻微脑缺血到可造成部分神经元缺失的中度脑缺血再到可造成脑梗死的严重脑缺血是连续的疾病谱。因此，TIA的发生提示以上病理变化已经达到一定程度，是近期内发生脑梗死的强烈信号。
Albers等认为，TIA患者潜在的发病机制是比症状的持续时间更关键的预后决定因素，然而，在每一相同机制范畴内，TIA的持续时间越长预示再发脑梗死的风险越大。伴有大动脉粥样硬化疾病的TIA患者，其7 d和30 d脑梗死发生的危险分别是4．0％和12．6％。而腔隙性梗死患者相同时间内脑梗死再发风险仅为0％和2％。TIA在不同的卒中亚型中的发生率也不同，在哈佛大学卒中登记处，调查者发现动脉粥样硬化血栓形成所致的脑梗死之前TIA的发生率为50％，而腔隙性梗死之前的TIA的发生率只有10％～15％。
3.8 新定义的问题
由于新定义下TIA的诊断，很大程度上依赖于影像学检查，而CT、MRI、DWI对脑梗死的敏感性不同，将直接影响TIA的诊断水平，使得不同条件单位、地区的流行病学资料缺乏可比性。但从另一个角度来说，相信这必将会推动和促进TIA诊断技术的发展。
4 “急性神经血管综合症”的定义
Kidwell等效仿心血管系统“急性冠脉综合症”的定义，提出了“急性缺血性脑血萑综合症(acute ischemic cerebrovascular syndrome，AICS)”的概念，用来笼统地描述那些在急性期我们尚不能确定是TIA还是脑梗死的脑缺血事件。并根据临床特点、支持的实验室和影像学证据将AICS分为四型。
2009年6月AHA、ASA在新指南中，提出了“急性神经血管综合症(Acute neurovascular syndrome)”的概念。它与AICS的本质是一致的，提高了临床实践的可操作性。这个概念适用于以下人群：缺血症状在短期内是缓解还是持续进展不明确的患者；症状出现后因不能及时进行影像学评估而不能区分是TIA还是脑梗死的患者。相比于AICS，“急性神经血管综合症”的概念范围更广，涵盖了脊髓缺血事件，这也是与TIA新定义中新增的脊髓缺血所导致的急性短暂神经功能缺损相一致的。因此，可以把“急性神经血管综合症”这个概念看作是对AICS的延伸。
TIA定义的演变过程，体现了疾病定义应为临床服务的原则，同时诊断技术的进步也深刻地影响了我们对疾病的认识。TIA依旧是当今脑血管疾病领域研究的热点，其确切定义仍未取得一致的意见。TIA的临床表现、发病机制和影像学表现之间的内在联系将是今后研究的方向，通过这些研究可以指导治疗并对脑梗死进行预防。也许随着研究的深入，TIA的概念会失去存在的意义。
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