昨天，2019年12月19日，中国医学科学院发布2018年度中国医院科技量值学科排名，北京天坛医院神经内科和神经外科双双获得第一名！可喜可贺，同时也感到亚历山大！
作为医院的小大夫，会看病才是本分，所以咱还是聊聊看病！其实，医生看病有很大的惯性！比如说你是看某种病的专家，你便会把所有到你门诊看病的患者首先想象成是这种病；或者说你刚听说或学会了一个病，便会有意无意中把所看到的病都往这方面想。但是，看病切勿想象！特别是神经科的病，其复杂程度远远超出你的想象。看病还得从最基本的检查入手，推理演绎，步步为营，方不至于出大的偏差！
患者女性，47岁，因“发作性意识丧失伴肢体抽搐3年”以“症状性癫痫，脑白质病原因待查”入院。
现病史：患者3年前坐位时突发意识丧失、呼之不应，伴双手握拳，双上肢屈曲抖动，双下肢伸直，伴两目上吊、大声喊叫，无口吐白沫及大小便失禁等，持续4-5分钟缓解，醒后不能回忆、言语混乱。此后上述症状间断发作，表现基本同前，偶伴不自主吞咽及咀嚼动作，有时大小便失禁，发作频率2次/天至4-5天1次不等。反复发作后患者逐渐出现记忆力减退，表现为不能回忆往事，忘记刚发生的事，伴性格改变，易怒、情绪低落，有时视物模糊，言语变慢。病程中无发热，体重无明显下降。
既往史及家族史：2年前发作意识丧失时头外伤，具体不详。否认高血压、糖尿病、心脏病病史，否认肝炎结核等病史，否认食物药物过敏史，否认吸烟饮酒史。出生时顺产，无窒息，幼时无癫痫发作，否认CO中毒史。20余年前自然流产一次，此后未受孕。家族中无类似疾病史。
查体：神清，言语欠流利，记忆力、计算力粗测下降，定向力、理解判断力粗测正常。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。眼球各向运动充分，未见眼震。双侧面部针刺觉对称，双侧咀嚼有力。双侧额面纹对称，闭目示齿有力。双耳粗测听力可，Weber征居中，Rinne试验双侧气导＞骨导。双侧软腭上抬有力，双侧咽反射存在。双侧转颈耸肩有力，伸舌居中，未见舌肌纤颤。四肢肌容积、肌张力正常，肌力5级。四肢腱反射（+），双侧病理征阴性。双侧肢体针刺觉及音叉振动觉对称正常。双侧指鼻试验、跟膝胫试验稳准，轮替试验正常。颈软，脑膜刺激征阴性。四肢未见静止性及姿势性震颤，行走步态基本正常。
短程视频脑电图：不正常脑电图。右侧为著双侧额、前中颞区慢波，左右有时不同步。
该患者中年女性，以痫性发作起病，反复发作后有认知功能减退和性格情绪改变，结合脑电图，考虑癫痫，当然这个年龄首先考虑症状性癫痫。可原因是什么呢？且看核磁表现：
头MRI+MRA报告：脑内多发片状异常信号：代谢中毒性病变？脱髓鞘？脑内多发点线状异常信号：钙化？颅内MRA检查未见异常。
乍一看，脑白质病嘛！双侧对称，融合成片，有点像遗传性脑白质病。另外，双侧小脑、基底节、丘脑及额顶叶短T1信号，梯度回波呈低信号，考虑为多发性钙化，加之右侧基底节长T1长T2囊性病变，综合考虑为Coats plus综合征，如伴钙化与囊变的脑视网膜微血管病（Cerebroretinal microangiopathy with calcifications and cysts，CRMCC），或伴钙化和囊变的脑白质病（leukoencephalopathy with cerebralcalcifications and cysts，LCC）！这是数年前第一眼看到该患者核磁时的感觉，因为那时候刚学了一个病叫LCC！
为了明确钙化情况，建议CT检查，毕竟看钙化还是CT敏感嘛！且看头CT：
CT显示双侧小脑、基底节、丘脑、额顶叶皮层下多发对称性钙化病变，这种钙化特点似乎与文献中的Coats plus综合征不相符啊！不妨先看看2015年宣武医院报道的2例患者影像。
无论是LCC，还是CRMCC，均是以颅内广泛钙化、多发囊变和脑白质病变三联征为特点，但钙化多不对称，囊变多较大，且常有囊壁钙化，因此该患者并不符合（基因检测这样的昂贵检查一定要先缓缓再说）！
该病的诊断可能还得从颅内钙化说起。颅内钙化系指以羟磷灰石为主要成分的钙盐在脑组织中沉积，羟磷灰石与其他微量元素(锌、铁、铜、镁和锰)以及蛋白质相互聚积形成脑石。颅内钙化分为生理性钙化和病理性钙化。生理性钙化多见于松果体与缰联合、脉络丛、硬脑膜、基底节（苍白球为主，多两侧对称，钙化呈卵圆形，两侧构成八字形）及齿状核钙化，而病理性钙化多见于肿瘤、血管性疾病、感染性疾病、代谢性疾病等多种疾病。
该患者如此大范围的颅内钙化，且呈对称性分布，颅内肿瘤和脑血管病就不考虑了，颅内感染也没有证据，因此诊断重点集中在Fahr`s病和代谢性疾病如甲旁减，假性甲旁减等。于是先完善第一轮筛查，结果如下：
血尿便常规、传染病8项、凝血象、糖化血红蛋白、血液系统、肿瘤标志物以及甲状腺功能及抗体、CRP、免疫全套、ANCA、类风湿因子、抗O、补体C3、C4均未见明显异常；血沉25 mm/60min；
胸片：正常；心电图：窦性心律，长QT间期。
生化全项：乳酸脱氢酶428.8 U/L、肌酸激酶685.8 U/L、a-羟丁酸脱氢酶329.5U/L、钙1.15 mmol/L（2.25-2.68）、磷2.31 mmol/L（0.87-1.45），肌酐32.2umol/l，尿素氮 3.6mmol/l，余正常。
超声心动图：左室舒张功能减低；腹部电脑超声、甲状腺超声、妇科及泌尿系超声：未见异常；肌电图：双侧胫神经H反射未引出，余所检神经肌肉未见神经源性及肌源性损害。
神经心理评价：HAMA/D：17/19，提示有焦虑抑郁情绪；MMSE：25分（定向力-1，注意力和计算力-3，语言能力-1，小学文化）；MoCA:13分（视空间与执行-5，命名-3，注意-2，语言-1，抽象-2，延迟回忆-4，定向-1）。语言评价：命名性失语。
眼科会诊：视力：右0.05；左0.05；眼压：右11mmHg；左16mmHg；双眼未见K-F环；双眼晶状体显著混浊。视野：双眼视敏度明显下降。眼底像：因白内障严重，窥不清。隐见视乳头边、色、凹可，A：V=1：2，黄斑中心凹反光（-）。
本轮筛查发现的最大问题是，患者存在重度的低钙血症（定义：血钙<1.9mmol/L或血钙低于参考值范围并存在症状）和血磷升高，另外肌酶轻度升高，心电图示长QT间期，同时发现患者存在双眼白内障，认知功能减退，焦虑抑郁状态。因此低钙血症是个重要线索，因为此与患者的癫痫发作直接相关。关于低钙血症的诊断流程如下图所示：
按照流程，下一步需重点查查甲状旁腺。结果：全段甲状旁腺激素<3.00pg/ml（12-65），明显降低；降钙素<2.00pg/ml，正常范围；24小时尿钙：尿钙1.2 mmol/L，24小时总量3.48mmol（尿量2900ml）；骨密度：腰椎、股骨处骨量偏高；甲状旁腺超声：未见异常；甲状旁腺CT+增强：甲状腺密度欠均匀，右叶低密度病变？前纵韧带及后纵韧带局部钙化。可惜血镁和l，25双羟维生素D3结果不详（病程中未记录，权当做正常吧
该患者低钙，高磷，甲状旁腺激素（PTH）低，因此诊断甲旁减成立！
甲旁减全称甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism，HP)，是指甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌过少和(或)效应不足而引起的一组临床综合征。其临床特征有低钙血症、高磷血症和由此引起的神经肌肉兴奋性增高及软组织异位钙化等，同时PTH水平低于正常或处于与血钙水平不相应的“正常”范围。
此外，还有一组由于外周靶细胞对PTH抵抗所致的临床综合征称为假性甲旁减(pseudohypoparathyroidism，PHP)，其具有与HP类似的生化表现，但PTH水平显著高于正常；部分并发典型的Albright遗传性骨营养不良(Albright’s hereditary osteodystrophy，AHO)。仅存在AHO特殊体征，但缺乏相应的生化及代谢异常者称为假-假性甲状旁腺功能减退症(pseudo-pseudohypoparathyroidism，PPHP)。
甲旁减的原因很多。颈前手术是其最常见病因，大约占75％。甲状腺、甲状旁腺、喉或其他颈部良恶性疾病手术均可导致术后HP，其中甲状腺全切术可以造成多达7％的患者出现术后HP。甲状腺切除术后24h内的PTH水平较血钙浓度能更准确地预测HP的发生。术后PTH水平低于10-15ng／L时，建议口服补充钙剂和活性维生素D。另外，术前维生素D缺乏是暂时性HP的危险因素，推荐术前纠正维生素D缺乏。
自身免疫性疾病和遗传是HP的第二大病因，可以造成孤立性HP，或者并发HP的综合征。基因缺陷可以为常染色体显性或隐性遗传，及X连锁隐性遗传，而线粒体DNA突变和缺失极为罕见（如KSS、MELAS）。其中1型自身免疫性多发性内分泌腺病(APS-1，表现为HP、艾迪生病/原发性肾上腺皮质功能减退症、念珠菌病等，由AIRE基因突变导致)、DiGeorge综合征、甲状旁腺功能减退症-耳聋-肾发育不良综合征、以及1型和2型Kenny-Caffey综合征等均可能并发HP。
镁参与调节PTH的分泌，高镁血症和严重的低镁血症均抑制PTH的分泌和作用，呈现低PTH水平和低钙血症。慢性肾脏病(CKD 4-5期)时尿镁排泄减少、锂治疗、摄人过多和静脉应用镁剂(宫缩抑制剂)可造成高镁血症。高镁血症可抑制PTH释放造成低钙血症，严重低镁血症同样可以显著减少PTH的分泌。
浸润性病变如血色病和Wilson病造成铁和铜在甲状旁腺的沉积，也可以引起HP。因地中海贫血接受长期输血治疗的患者发生HP的风险为10％-24％。其它更为罕见的病因包括继发于肿瘤转移和电离辐射。
该患者既往无颈部手术史，亦无其它内分泌异常，权且诊断为特发性/原发性甲旁减吧！不信就看看特发性甲旁减的Drake诊断标准：①无甲状腺手术史或外伤史；②低血钙症、高血磷症、碱性磷酸酶正常；③X线检查无佝偻病、骨软化证据；④慢性手足抽搐；⑤无肾功能不全、慢性腹泻、碱中毒；⑥无身材矮小、圆脸、断肢畸形。根据临床、生化及头CT、MRI表现此患者符合上述标准，故诊断明确。
当甲状旁腺功能低下时，甲状旁腺激素分泌减少，使得小肠对钙的吸收减少，加上破骨细胞活动减少以及肾脏远端小管对钙重吸收的减少，磷的重吸收增加，最终导致体内钙磷代谢异常。一方而增高的血磷携带钙离子沉积到脑组织，另一方面脑组织发生病理性水潴留，小血管通透性增强，钙盐在血管丰富的部位沉积，形成脑部钙化，在CT上形成特征性的对称性高信号，最常见于尾状核、豆状核呈对称性分布的斑点状、斑片状或团块状高密度影，在尾状核区呈倒'八'字征，丘脑对称性高密度影，呈'八'字征；内囊区无钙化呈空白征；除上述部位外，双侧额、颞、顶、枕叶皮层下及皮髓质交界区和小脑齿状核也可出现钙化。
大家知道，由于钙化内含有钙、磷、硅等成分及钾、镁、锌、铁等微量元素，因此在CT扫描中显示为高密度，根据贝克尔标准，CT值高于90Hu即可诊断为钙化。CT扫描是钙化最敏感的影像学定性诊断方法，而MR扫描对钙化诊断不如CT敏感。由于钙化内不含或含有极少的氢质子密度，因此在任何一种MRI序列中，均表现为低信号或无信号。
但是，实际工作中发现钙化的MRI信号变化多端。少数颅内钙化可在MR的T1W表现为高信号，也可表现为等信号。研究发现，钙化的MR表现可能与脑组织内的钙化程度和病程长短有关。当钙化程度较低时，随钙化程度的增高，钙化信号逐渐增高，钙化浓度达到30%时，钙化表现的信号强度最高（钙盐沉着的初期阶段，包裹钙质离子的蛋白质和(或)粘多糖具有短T1值长T2值的特点）。随着钙化程度的增加，组织内质子密度下降，钙化信号又逐渐降低，最后可表现为低信号（随着钙质沉着的进一部发展，蛋白质和(或)蛋白多糖逐步移走或变性，钙化区域逐步以无机钙为主，MRI表现为T1W、T2W信号均降低）。钙化浓度在30%左右时，钙化可在T1加权像表现为高信号。另外，一般来讲，钙化中心部分的钙化程度较高，周围钙化程度较低。因此钙化中心信号可能较低，而周围部分较高。病变的病程长，钙化时间长，钙化的程度有可能较高，信号就可能较低。
当然，钙化部位的致密度不同也影响着核磁上的信号高低。组织结构致密的部位钙质沉着较多、致密，如核团、皮质下区域钙盐沉着表现为T1W呈稍高信号、T2W呈稍高或等信号；而组织结构疏松的部位钙质沉着较少、疏松，如脑白质半卵圆中心钙盐沉着表现为T1W呈等信号、T2W呈稍高信号。同时钙化信号高低还与神经损伤、水肿、变性等多方面因素有关，如脑白质区域继发水肿可能更明显，因而钙化区域T2W信号增高明显、T1W信号增高不明显。如下图所示。
关于甲旁减的临床表现，实际上取决于血钙下降的速度、程度及其持续的时间。如果为颈部手术发生的继发性甲旁减，则可能出现急性低钙血症相关症状，典型表现为手足搐搦，有时可伴喉痉挛和喘鸣，甚至惊厥或癫痫样发作。如果为慢性低钙血症，也可能没有症状，除非血钙浓度降低到一定严重程度而出现神经肌肉兴奋性增加，出现面神经叩击征（Chvostek征，用手指轻扣位于颧弓下方耳前约2cm处的面神经，阳性反应为同侧上唇抽搐）和束臂加压试验阳性（Trousseau征，测量血压时保持袖带压力在收缩压之上持续3分钟，出现腕痉挛为阳性）。部分基底节钙化患者会发生帕金森综合征、痴呆及其他运动障碍，如肌张力障碍、偏侧投掷症、舞蹈手足徐动症、动眼神经危象等；部分患者可表现抑郁症、焦虑和人格障碍等精神异常。
甲旁减可出现外胚层营养不良，表现为皮肤干燥、浮肿且粗糙；眼睛受累引起白内障及角结膜炎，也可出现视乳头水肿和角膜钙化；累及胃肠道则可有长期便秘，发作性腹部绞痛或伴有脂肪泻；影响心血管系统，可导致充血性心力衰竭、胸痛、心律失常，心电图出现心脏传导阻滞、长Q-T间期和ST-T改变；另外，也可出现不同程度的骨骼异常和牙齿异常。
甲旁减的诊断明确了，治疗也就简单了！参照2018年《甲状旁腺功能减退症临床诊疗指南》，急性低钙血症补充钙剂和活性维生素D，并需纠正低镁血症。治疗目标为将血钙升至正常低值或略低，缓解临床症状和低血钙的并发症；同时，避免治疗后继发的高钙血症和高钙尿症。
对于有手足抽搐等低钙血症症状及体征的患者，均需积极采取静脉补钙治疗。用10％葡糖酸钙10-20 mL缓慢静脉推注，必要时可重复。对于症状反复多次难以缓解者，可持续静脉滴注钙剂。
由于HP患者缺乏PTH，活性维生素D的生成受阻，需要给予活性维生素D才能迅速纠正肠钙的吸收障碍，骨化三醇常用剂量为0.25-2ug/d或更大剂量，分次口服。在补充钙剂和应用维生素D的同时，尤其病程长、低血钙难以纠正者，予以补镁，有助提高疗效。
HP长期治疗需要口服钙剂、活性维生素D或其类似物，以及普通维生素D。通过大剂量钙和活性维生素D或其类似物提高肠内钙吸收，进而纠正因肠钙吸收减少和肾脏钙排泄率增加所致的低钙血症。尽可能维持血总钙浓度在2.0 mmol/L以上，钙磷乘积在55 mg2/dl2或4.4 mmol2/L2以下；如果应用大剂量钙剂和活性维生素D，HP患者的血钙仍然不能被提升到目标水平，建议PTH替代治疗。
该病属于内分泌科！遇到一定请专科会诊，有兴趣的小伙伴也可学学指南啊！
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