2016年KDIGO慢性肾脏病骨与矿物质紊乱指南更新意见稿解读

摘要：2009年改善肾脏病全球预后组织(KDIGO)发布了慢性肾脏病骨与矿物质紊乱(CKD-MBD) 指南，对CKDMBD的临床诊疗提供了详细的指导，而随着近几年临床实践的积累和相关的研究结果公示，2016年KDIGO工作组经过充分讨论，拟对该指南进行更新。该文就更新意见稿进行解读，以期对中国广大肾脏病临床工作者有实际指导意义。

关键词：KDIGO指南；骨与矿物质紊乱；慢性肾脏病

骨与矿物质紊乱(MBD)是慢性肾脏病(CKD)最常见的并发症。临床表现为矿物质代谢异常、骨异常、临床化验指标异常，与骨折、心血管事件及死亡率增高相关的心血管钙化的临床综合征。包括下列任一种或几种情况：钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)和维生素D代谢异常；骨的转化、矿化、体积、线性生长和强度异常；血管或其他软组织钙化。

虽然2009年改善肾脏病全球预后组织(KDIGO)发表了CKD-MBD指南，对其相关诊断、预防、评估和治疗作出了一系列详细的说明。但在多年的临床应用过程中也出现了一些问题。因此，2013年10月，KDIGO委员会在西班牙马德里召开了主题为“CKD-MBD：回到未来”(CKD-MBD：Back to the Future) 的研讨会，对2009 年版CKD-MBD指南中存在的相关问题和临床证据进行系统梳理，并确定指南未来可能的修订范围。

在2016 年的欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会(ERA-EDTA)联合研讨会上，来自德国科堡医院的克林德(Marcus Ketteler)教授代表工作组就KDIGO CKD-MBD指南更新进行了专题报告，详细介绍了KDIGO委员会对于CKD-MBD指南更新的一些意见。2016年8月，KDIGO针对CKD-MBD更新的征求意见版正式发布，对CKD-MBD的相关诊断、评估、预防和治疗进行了描述，并广泛征求全球专家意见，最终版本大约在2016年9月公布。为了让我国肾脏病专业人员尽快学习到指南更新版，本文从四个主题就指南的更新意见进行解读。

1

血管钙化

虽然近年来没有足够的、高质量的新证据用来支持血管钙化方面的指南更新，但KDIGO 工作组指出，心血管钙化应该被列入CKD-MBD管理的最重要内容中。目前，心血管钙化推荐的检查方式仍以腹部X线检查和超声心动图检查为主，日本成人CKD-MBD异常诊疗指南中也有此说明，心血管钙化与患者死亡风险密切相关，所以当CKD3~5期患者存在心血管钙化时，应将心血管疾病风险列为最高风险级别加以重视和管理。

在我国不同城市和地区对于CKD-MBD指南的理解和执行差异较大，尤其是CKD患者心血管钙化的认知还有待于提高，来自上海的一项不同级别54所医院肾脏内科医师的调查问卷显示，二、三级医院医生对CKD-MBD指南的认同程度和目前临床实践情况差异较大，对于心血管钙化的认知差异更大，其中有22.2％的医院根据KDOQI指南治疗透析患者的CKD-MBD，20.4％的医院根据KDIGO指南执行，57.4％的医院同时结合两种指南，三级医院指南执行顺利的比例显著高于二级医院(P<0.05)。几乎所有医院均开展血液生化检查，但是69.2％的三级医院开展了腹部X 线摄片检查腹主动脉钙，二级医院仅有39.3％。

2

骨骼质量

越来越多的研究已经证实了在CKD 1~3期，未出现高磷血症或继发性甲状旁腺功能亢进时，可以使用常规治疗骨质疏松的药物进行治疗，而2009版的指南里仅提出了双膦酸盐的治疗方法。

新近发表的一项Meta分析显示，骨折的终末期CKD患者骨密度(BMD)均低于非CKD患者，这表明对于晚期CKD患者，双能X线骨密度检查可预测骨折风险，有类似于在正常人群中的预测作用(但不能预测骨病理类型)。多项研究已经表明胫骨、股骨的骨密度检查可以预测骨折发生的风险，建议重视CKD 3~5期患者的BMD检查，以预测其骨折发生的风险，进行及时的干预和管理。

对肾移植患者的骨密度问题，有研究发现BMD检测有助于预测骨折风险，且移植患者不仅受糖皮质激素治疗的影响，也受先前存在的肾性骨病的影响，需要考虑抗骨吸收及其他治疗来预防骨折的发生，支持个体化治疗。因此，2016年版CKD-MBD指南认为对于CKD 3a~5d期，患有CKD-MBD和(或)骨折危险因素的患者，建议进行骨密度测试以评估骨折风险，必要时考虑进行骨活检；如果检查结果或肾性骨病的类型会影响治疗方案，则应进行骨活检，并将2009年版指南中认为BMD检查不能预测CKD患者骨折发生风险的意见加以修改。

3

血清钙、磷浓度

关于血清钙、磷，KDIGO提出了两个重要的修订项目，其一，进一步认识了透析及非透析患者血钙值的安全范围；其二，发现了一些新的降低非透析及透析患者血磷的办法。

CKD患者不论PTH高或低水平，都容易诱发高钙负荷，导致心血管钙化的发生，最终影响生存质量。在欧洲进行的多中心、大样本、前瞻、开放、长期的血液透析患者队列研究(COSMOS)结果推荐血液透析患者最佳的血钙值为2.0~2.4 mmol/L，低于我们通常应用的KDIGO指南的2.1~2.5 mmol/L。

2012年Block等在美国肾脏病学杂志发表的一项针对CKD 3b~4期患者的研究表明，磷结合剂可能增加患者冠脉钙化积分，进一步分析主要是含钙的磷结合剂加重了血管钙化；血液透析患者用1.75 mmol/L的透析液钙浓度会增加冠脉钙化风险，而1.25 mmol/L与1.5 mmol/L的则无明显差异, 所以建议用1.25 ~1.5 mmol/L的透析液钙浓度证据由D级提升为C级。EVOVLE研究显示，西那卡塞对全部CKD患者终点事件分析没有明显影响，但治疗组血钙明显低于安慰剂组，亚组分析西那卡塞可显著减少大于65岁患者的心血管事件发生率和钙化防御发生率。

关于磷的目标值需要注意：(1)血磷的测量结果对同一个患者会有一定的差异，主要依赖每天( 昼夜节律) 或每周的不同时间以及进食种类的影响；(2)CKD患者早期降磷治疗( 对正常高限的血磷) 没有获益，还可能带来风险( 当使用含钙磷结合剂时)。

此外，有研究比较了含钙磷结合剂与司维拉姆的效果，结果发现不论是全因死亡、开始透析治疗的时间、心律失常或心血管死亡风险，含钙磷结合剂组均更高。2016年新发表的一项Meta分析也支持这一结论。但是对钙剂与不含钙的磷酸盐结合剂( 如司维拉姆或碳酸镧) 的比较中也得出，不含钙的磷酸盐结合剂的疗效还不明确。另外，当患者使用西那卡塞治疗后容易出现低钙血症，临床上经常会指导他们补钙或服用活性维生素D制剂直到血钙值处于正常范围，这个做法导致患者出现潜在的正钙平衡。因此，在实际的临床工作中，应考虑非透析和透析的不同人群并对不含钙磷结合剂的临床效果进行评估。

鉴于2009年版指南里提及的血清钙、磷值的规定较绝对，新版的指南则建议CKD-MBD 的治疗应综合考虑血磷、钙及PTH值，强调基于血清钙水平选择磷结合剂治疗，权衡钙对骨骼生长以及钙、磷对血管钙化风险之间的利弊，并对儿童的血清钙、磷控制提出了新的建议。此外，由于2009版的减少磷的饮食摄入说法过于模糊，新版指南指出在饮食治疗时还应考虑到磷的食物来源( 动物、植物或添加剂)。

4

维生素D和甲状旁腺激素

CKD3~5期非透析患者的最佳PTH 水平目前尚不清楚。近期有多项研究对CKD 5D患者理想的甲状旁腺激素(PTH)值的范围进行了一些探讨，认为对于可接受范围内的高PTH值，如大于500 ng/L，还是会对骨骼质量产生影响，继而导致甲状旁腺功能亢进的进展和治疗效果不理想。但是修改目前的2~9倍靶目标范围还是证据不足。

对于活性维生素D降低PTH的应用强调注意防止发生高钙血症，PRIMO和OPERA研究都没能证明帕立骨化醇对于降低PTH 和改善患者心血管功能的作用，但却证实了其增加高钙血症患病风险的事实。对于CKD 3~5期患者，PTH中度升高可能是有益的适应性反应，而活性维生素D治疗可能增加高钙血症的风险，影响钙平衡及增加钙负荷。上述研究中出现很多药物相关不良事件，可能是由于高钙血症所致。EVOVLE研究显示，尽管西那卡塞对主要终点事件无明显影响，但其在降低PTH的同时，心力衰竭和心律失常发生率降低，同时安慰剂组钙化防御发生率是治疗组的3倍，可能是由于降低PTH的同时降钙、降磷等多效机制导致的。

因此，对于CKD 3a~5期继发性甲状旁腺功能亢进患者，2016版CKD-MBD更新意见稿不推荐常规使用骨化三醇和活性维生素D类似物(2C)，仅用于有严重和进行性甲状旁腺增生者；对于CKD 5D期需要降低PTH时，建议用钙敏感受体调节剂、骨化三醇或维生素D类似物，或将钙敏感受体调节剂与骨化三醇或维生素D类似物联合使用；对儿童可用骨化三醇或维生素D类似物将血钙维持在与年龄相匹配的正常范围。

综上所述，KDIGO关于“2016 CKD-MBD指南更新”就2009年CKD-MBD指南进行更新和详细说明，强调了临床选择的要点和个体化治疗的重要性。但也提出来一些未知的话题，如钙化防御的诊断及处理，CKD患者骨骼与肌肉健康的概念，包括肌少症、性激素等对骨质疏松的影响，含镁的磷结合剂应用前景，包括透析液在内的镁如何监测，肾移植后低镁血症的意义等还有待于我们继续揭示。

认真学习该指南的更新意见版，我们要结合我国实际情况，比如我国目前认识及治疗执行的同质性还很不够，除了高磷血症非常普遍以外，DOPPS研究显示我国规律血液透析PTH 水平超过600 ng/L的患者比例达21%，基层透析室严重甲状旁腺功能亢进导致的骨骼畸形并不鲜见，甲状旁腺切除术这种在指南里为B级证据水平的技术并没有普遍开展。所以我们在学习国际指南并更新知识的同时，需要结合国内临床工作实际，为CKD患者选择最适合的治疗方案，广泛开展适宜技术的推广，积极设计适合我国患者的CKD-MBD诊治证据的临床研究。

本文摘自中国实用内科杂志2016年12月第36卷第12期1040—1043页

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为了方便患者更加了解CKDMBD肾脏家庭医生的使用，我们特意做了简单的使用说明，欢迎大家阅读。

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