作者 吴苡婷
抑郁症是以情绪低落为主要症状精神类疾病，全世界上约有3亿多抑郁症患者，是全球的最大的疾病负担之一。抑郁症的生物易感性、发病率和患病率存在明显的性别差异，女性发病率较高，大约为男性的2-3倍。在药物治疗时，虽然女性效果较好，但复发率也较高，这在一定程度使得抑郁症的性别差异更加明显。然而，如何解释抑郁症的性别差异？为何抗抑郁药具有性别特异性？不同性别抑郁症是否具有相同的生物学机制？到目前为止并没有充分而统一的解释。
上海第二军医大学蒋春雷教授课题组长期从事应激与神经内分泌免疫炎症网络研究，他们发现抑郁症性别差异的炎症机制，并观察到海马区BDNF在其中的关键作用，该研究已发表于最新版的《大脑行为和免疫》杂志上。
研究前期，蒋春雷课题组就提出了抑郁症的应激-炎症-慢性疾病的“炎症土壤”假说，在后期研究中他们也进行了全方位的证实。刘林林等研究生以动物实验为基础，从炎症致病的角度出发，探索了在不同性别抑郁症模型中，海马区小胶质细胞的激活特点以及与BDNF变化的相关关系，进一步明确了大脑神经炎症、海马BDNF和抑郁性别差异之间的联系，本研究为抑郁症治疗策略和治疗方法提供新的依据。
该研究以C57/BL6小鼠为研究对象，使用4周慢性不可预见性温和应激(CUMS)方式诱导抑郁症的动物模型，进而采用蔗糖偏爱、悬尾不动和旷场实验评估动物的抑郁样行为，将动物安乐死后即刻在低温下钝性分离大脑海马组织，检测小胶质细胞相关的炎症因子以及BDNF蛋白和基因的变化。
研究人员发现雌鼠对慢性应激更加敏感，CUMS后雌鼠与雄鼠相比体重增长更加缓慢，且更容易出现兴趣丧失、探索性活动减少等抑郁样行为。生物学检测结果显示，海马区小胶质细胞激活标记物Iba1在两性CUMS小鼠中均显著性升高，说明慢性应激能诱导海马小胶质细胞的明显激活。qPCR结果显示，应激致抑郁的雌鼠海马内主要是TNF-α和IL-6等小胶质细胞相关的促炎因子的升高，而雄鼠海马则呈现IL-1β和iNOS等因子的升高，与雄鼠不同的是应激后的雌鼠还伴随着IL-1ra、IL-10和Arg-1等抗炎因子的下降，提示在针对女性抑郁症治疗时，不仅要控制促炎因子的升高，还要关注抗炎因子的变化。更加有趣的是，正常雌鼠海马内iNOS、IL-6、IL-1ra、IL-10和Arg-1等细胞因子的基础水平均高于雄性小鼠，但雌性CUMS小鼠海马区IL-1β/IL-1ra、TNF-a/IL-10和iNOS/Arg-1比值均显著高于对照组，研究结果进一步说明雌鼠海马内高水平的炎性因子基础值及典型的大脑内相对炎症是抑郁症性别差异的基础。本研究还发现，CUMS处理后的雌鼠海马中BDNF 蛋白表达较雄鼠下降更明显，并且BDNF基因与抑郁样行为和大脑炎症之间表现出性别依赖的线性相关性，这表明“小胶质细胞-大脑炎症-BDNF”通路对抑郁症有着显著贡献，可能是抑郁症性别差异的重要机制。
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