10. 是哪些资料促使了新分类“涎腺型肿瘤”、“甲状腺内的胸腺肿瘤”的出现？
第五版内分泌肿瘤WHO分类有一些小改变，比如引入了新章节：“涎腺型肿瘤”和“甲状腺内的胸腺肿瘤”。了解这类极为罕见的原发肿瘤，主要是为了准确诊断及恰当治疗。
涎腺型肿瘤包括黏液表皮样癌及其亚型“黏液癌”、分泌性癌（对应此前的“类似乳腺的分泌性癌”【mammary analogue secretory carcinoma】）；其实相关病例报道都极少。伴嗜酸性粒细胞增多的硬化性黏液表皮样癌与上述肿瘤有某些特征的重叠，但该肿瘤目前已归为组织来源未明的肿瘤。甲状腺周围和甲状腺内的胸腺肿瘤，均参照胸腺肿瘤相关分类，包括胸腺瘤、甲状腺伴胸腺样分化的梭形细胞肿瘤、胸腺癌。
黏液表皮样癌是一种有特征性细胞成分（黏液细胞、中间型细胞、鳞状细胞）、呈实性或囊性生长的涎腺型恶性肿瘤。一般来说，表皮样细胞形态学温和，数量比黏液细胞多，背景为致密纤维性间质；但每一种细胞成分的比例可以变化很大。实际上，极为罕见的甲状腺黏液癌归为黏液表皮样癌，形态学分化极致的情况下可以主要为腺样分化、呈印戒样特征、肿瘤细胞之间有大量细胞外黏液积聚。
图1. 甲状腺的黏液表皮样癌，肿瘤呈浸润性生长，可见黏液细胞、中间型细胞和鳞状细胞，生长方式为实性或囊性。
黏液表皮样癌的组织发生还有争议，有人提出可能与异位的涎腺组织有关或与实性细胞巢有关。不过，高达半数病例伴经典型甲状腺乳头状癌，更为罕见的情况下会伴有滤泡癌或嗜酸细胞癌、淋巴细胞性甲状腺炎。因此，目前倾向于鳞状化生是该肿瘤的前驱事件。
免疫组化CK和p63阳性、不表达神经内分泌标记和降钙素，有助于黏液表皮样癌的诊断。相反，滤泡分化标记的表达仅见于少数病例，具体如Tg、TTF1、PAX8。这一罕见病种与经典甲状腺肿瘤的鉴别非常必要，因为其临床经过为惰性，术后预后较好；仅有极罕见的侵袭性病例报道，一般与转化为间变性癌有关。
英文文献中，甲状腺分泌性癌（也称为类似乳腺的分泌性癌）仅有12例报道，但新版WHO甲状腺肿瘤分类也将其纳入了涎腺型肿瘤的部分。该肿瘤形态学和遗传学特征均类似乳腺及涎腺的相应肿瘤，与滤泡细胞来源的分化型癌并无组织学和免疫组化特征的重叠。不过，该肿瘤具有和ETV6基因有关的特殊分子改变。
与其他部位的分泌性癌相似，甲状腺分泌性癌的形态学也很有特点：胞质空泡状、气泡样的嗜酸性细胞，呈实性、乳头状、管状或微囊状生长，罕见情况下可有高级别特征。细胞核形态一般较温和，偶见细胞核透明、核膜轮廓不规则。
图2. 甲状腺分泌性癌，形态学表现为嗜酸性细胞，呈实性及微囊状生长，胞质呈空泡状、气泡样。细胞核形态相对温和，偶有核透明、核膜轮廓不规则表现。
免疫组化方面，甲状腺分泌性癌弥漫阳性表达GATA3、mammaglobin、S100，不表达Tg、TTF1、PAX8。也有伴甲状腺乳头状癌的甲状腺分泌性癌病例报道。ETV6易位是分泌性癌的特征，可与NTRK3融合，因此这组肿瘤TRK抑制剂治疗有效。涎腺分泌性癌中，曾检出过ETV6-RET融合，但这一融合在甲状腺病例中目前尚未见报道。除前述新型治疗方案外，甲状腺原发的分泌性癌一般比其他部位的分泌性癌侵袭性更强，局部复发及远处转移的几率高达30%
2022年版WHO甲状腺肿瘤分类中，甲状腺内胸腺肿瘤部分相比2017年版并无显著改变，主要也是描述了三种甲状腺肿瘤，即前述胸腺瘤、甲状腺伴胸腺样分化的梭形细胞肿瘤、胸腺癌。推测其来源是异位胸腺（但不建议用“异位”【ectopic】这个词）、或来源于甲状腺线（thymic line）上的鳃囊残余分化。实际上，这类肿瘤周边可见胸腺小体。
发生于甲状腺内、或与甲状腺相连的胸腺瘤，一般位于左叶下极，这与胚胎发育过程有关。组织学上，类似纵隔的同类病变，所有胸腺瘤亚型均可出现，表现为疏松间质内的实性或分叶状结构，细胞呈立方状、梭形、鳞状，同时有不成熟的、TdT阳性T淋巴细胞浸润。罕见情况下可有侵袭性，但大部分为界清、或有包膜，肿瘤内偶有陷入的甲状腺滤泡，手术后预后很好。
甲状腺伴胸腺样分化的梭形细胞肿瘤是一种罕见的恶性肿瘤，一般发生于儿童或年轻男性，文献中仅有不足五十例报道。组织学上，梭形及立方状的两种细胞构成分叶状生长，立方状细胞排列呈管状、乳头状或腺样。瘤细胞具有低级别非典型表现，核分裂活性低，有助于该肿瘤和肉瘤、髓样癌、肉瘤样间变性癌的鉴别。目前尚未在该肿瘤中发现有重复性分子异常。该肿瘤预后相对好，5年总生存率超过80%，但也有远处转移（多转移至肺）的报道。
甲状腺内胸腺癌是具有胸腺上皮分化的恶性肿瘤，发生于成人，女性稍多，亚洲人多见。该肿瘤可发生于甲状腺内或甲状腺周围，一般位于下极，表现为大小不一的质硬、实性肿物。新版WHO不建议再用此前的名称“伴胸腺样成分的甲状腺癌”及淋巴上皮瘤样癌。组织学上，甲状腺内胸腺癌与胸腺癌的特征相似，均为鳞状上皮（角化型或基底样）在促纤维结缔组织增生性间质内呈分叶状生长，伴淋巴细胞及浆细胞浸润。瘤细胞境界不去，细胞核轻度非典型，有明显核仁，核分裂活性低。免疫组化方面，甲状腺内胸腺癌表达CK、CD5、p63、CD117、CEA、p53、bcl-2，不表达甲状腺滤泡细胞标记（Tg、TTF1）及EB病毒相关标记。甲状腺内胸腺癌中已有重复性TERT启动子突变的报道，但纵隔的胸腺癌内未见这一异常。甲状腺内胸腺癌相对惰性，对132例病例的综合分析表明其无病生存时间中位数144个月。
图3. 甲状腺内胸腺癌，形态学为多边形、中等大小的细胞呈实性生长，有浸润性，背景为淋巴细胞浸润。肿瘤细胞大部分表达CD5，但着色强度不一。
就涎腺型癌来说，黏液表皮样癌有MAML2重排、分泌性癌有ETV6-NTRK3融合，有助于确诊。不过，没有哪项分子检测是确诊所必需。目前来说，对于胸腺瘤、SETTLE、甲状腺内胸腺癌的诊断分类，更是无需分子检测。
全文完
参考文献
Baloch ZW, Asa SL, Barletta JA, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol. 2022;10.1007/s12022-022-09707-3.
doi:10.1007/s12022-022-09707-3
联系客服
