引言
卵圆孔未闭(patent foramen ovale, PFO)患者发生栓塞性缺血性脑卒中时，PFO可能与脑卒中有因果关联。本专题将总结存在PFO发生缺血性脑卒中患者的评估。
综合评估
目标和方法
确定PFO与缺血性脑卒中的关系是偶然性还是致病性，这对于指导PFO治疗和脑卒中二级预防决策至关重要。该过程综合评估了缺血性脑卒中的其他可能原因、PFO特征、估计反常栓子通过PFO成为脑卒中发病机制可能性的方法，后者包括反常栓塞风险(Risk of Paradoxical Embolism, RoPE)评分和PFO相关脑卒中因果可能性(PFO-associated stroke causal likelihood, PASCAL)分类系统。
病史线索
病史应包括一些特定问题，以确定事件发生前即刻的情况。患者是否做了一些可能会增加PFO右向左分流量的动作，如用劲、剧烈咳嗽、举起或推重物？有无深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)风险，如长时间不活动(例如，术后状态、在狭窄的飞机座位上端坐从而双腿下垂及屈膝)、脱水或静脉高凝状态？存在上述病史特征提示反常栓塞。然而，没有这些特征并不能排除反常栓塞。
脑卒中是否为栓塞性？
根据定义，PFO相关脑卒中为栓塞性。评估时若神经影像学检查显示多个血管供血区域梗死或单个楔形梗死累及皮质和皮质下白质，尤其可能为栓塞机制。发生栓塞性脑卒中时，神经功能障碍通常从发病开始即最严重，如有自发性再通，则可能迅速改善。
至于栓塞性脑卒中是否与PFO或其他机制相关，仅凭神经影像学特征无法可靠地确定。但是某些表现可能更加提示PFO。一项分析纳入RoPE研究数据库中隐源性脑卒中伴PFO(1141例)或不伴PFO(1539例)的受试者数据，结果显示与PFO患病率显著增高相关的特征是初次脑卒中病灶较大(OR 1.36)、初次脑卒中时可见影像学表现(OR 1.53)以及脑卒中位置表浅(即累及大脑和小脑皮层；OR 1.54)[1]。RoPE评分纳入了这些特征中的最后一个。
排除缺血性脑卒中的其他来源
缺血性脑卒中伴PFO的患者应由脑卒中神经科医生和心脏科医生进行全面评估，这样才能确保排除缺血性脑卒中的其他病因，确认最可能的机制是PFO相关脑卒中(即通过PFO的反常栓塞)。
PFO相关脑卒中
对于有中危或高危PFO的有栓塞表现的缺血性脑卒中患者，如果除了PFO没有找到其他脑卒中原因，应视为PFO相关脑卒中。
表现–评估时，PFO相关脑卒中具有以下表现：在梗死区域无大血管狭窄(狭窄程度≥50%)或闭塞。应进行颅内和颅外神经血管影像学检查以排除脑卒中的血管性原因，包括大动脉粥样硬化、夹层和其他血管病。
影像学检查未见腔隙性急性梗死，即较小的(≤1.5cm)深穿支供血区梗死；或者影像学检查未见梗死且无临床腔隙性脑卒中综合征(即轻偏瘫/瘫痪、无皮层征的偏身感觉缺失)。
心脏监测和超声心动图无隐匿性房颤的证据，也无其他高风险的心源性栓塞来源(表1)。
缺血性卒中原发高风险来源
缺血性卒中原发低风险或不确定的来源
心房颤动
心源性栓塞
二尖瓣环钙化
卵圆孔未闭
房间隔动脉瘤
房间隔动脉瘤合并动脉瘤
无血栓形成的左心室室壁瘤
左房自发声学显影（烟雾）
射血分数<30%的充血性心力衰竭
生物瓣膜 心尖运动不协调 心尖运动不协调以外的室壁运动异常（运动能力减退、无活动能力、运动障碍） 肥厚型心肌病 左心室肥大 左心室肥厚/不致密 近期主动脉瓣置换术或冠状动脉搭桥手术 存在左心室辅助装置
阵发性心房颤动
左心室血栓
左心房血栓
病态窦房结综合征
主动脉来源栓塞：
升主动脉或主动脉弓近端复杂动脉粥样硬化（厚度突出>4mm，或可移动斑块，或斑块溃疡）
房扑
近期心肌梗死(卒中前一个月内)
二尖瓣狭窄或风湿性瓣膜病
机械心脏瓣膜
低射血分数(<28%)的慢性心肌梗死
扩张型心肌病(既往确诊或左室扩张伴射血分数<40%或缩短分数<25%)
非细菌性血栓性心内膜炎
感染性心内膜炎
乳头状弹力纤维瘤
左心房粘液瘤
阵发性室上性心动过速
本表中的高危和低危心主动脉源以任意年的2%年或一次性原发性卒中风险阈值进行区分。
房颤筛查应包括12导联心电图检查和24小时心脏监测(动态或遥测)。对于40岁以上有隐源性缺血性脑卒中或隐源性短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)的成人患者，如果12导联心电图检查和24小时监测未检测到房颤，则应接受长时动态监测。
经胸壁超声心动图(transthoracic echocardiography, TTE)和经食管超声心动图(transesophageal echocardiography, TEE)检查不仅能够识别和分类PFO，还能够识别相关结构异常，包括房间隔膨出瘤(atrial septal aneurysm, ASA)和其他潜在栓塞来源，如高危瓣膜病变(如二尖瓣狭窄)、心脏肿瘤(如黏液瘤)、心内血栓、弹性纤维瘤和其他瓣膜赘生物。
不存在伴动脉血栓形成事件高风险的高凝状态，如抗磷脂综合征。
卵圆孔未闭评估
检测PFO相关右向左分流的方法包括：TTE、TEE和经颅多普勒超声(transcranial Doppler, TCD)，并结合振荡生理盐水造影(“气泡检查”)。在这些方法中，TCD无法确定心内分流或相关结构异常(如ASA)，通常只有TEE能够显示分流的类型(如PFO、ASD)、部位和大小。
虽然心脏CT和心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance, CMR)显像检查已用于识别PFO，但它们的敏感性不如TEE。
识别卵圆孔未闭
此处简要总结PFO的诊断性评估。
TTE或TEE这两项检查需要在静息时、做Valsalva动作时和咳嗽时静脉注射振荡生理盐水造影剂；如果在右心房充满气泡的3个心动周期内左心出现了微泡(通常至少为3个)，则为阳性。可能需要多次注射振荡生理盐水造影剂并进行激发动作，以提高识别经PFO分流的敏感性。有时通过彩色多普勒也可以观察到通过PFO的间歇性血流。TTE往往用作初始检查，因其比TEE耐受性更好，也比TEE或TCD更普及。此外TTE(使用微泡超声增强剂)可更好地评估左心室血栓(尤其是心尖部)，对于可能有缺血性心脏病或心肌病的患者，这是重要的评估项目。另外与TEE相比，TTE更能方便某些患者做出Valsalva动作和咳嗽，原因是TEE期间镇静和/或不适带来的影响。因此，有时TTE对PFO分流检测的敏感性可能高于TEE。然而TEE是检测PFO的参考标准，敏感性通常高于TTE，并能更好地显示解剖特征。因此，适合进行PFO封堵术的患者(即年龄≤60岁，存在有栓塞表现的脑卒中或TIA，全面评估后除PFO外没有明显脑卒中或TIA来源)应接受TEE作为初始检查，或作为TTE或TCD的后续检查，即使先前的TTE结果为阴性或不能诊断PFO。对于不适合PFO封堵术的患者，仍可能需要进行后续TEE以确定脑卒中病因，但不需要以TEE评估PFO。注意所有适合行PFO封堵术的患者都应通过TEE行术前影像学检查，包括TTE或TCD检测到PFO特征的患者。TCDTCD是通过颞骨窗使超声波作用于大脑中动脉，在静息时、做Valsalva动作时和咳嗽时静脉注射振荡生理盐水造影剂；如果在大脑中动脉检测到气泡，则为右向左分流阳性。在识别右向左分流方面，该法至少具备与TEE一样的敏感性；与TEE相比，TCD还具有无创和相对易于在床旁操作的优点。然而，TCD不能确定分流的位置(可能是心内或心外)，不能识别ASA，也不能排除其他心源性栓塞来源。因此，TCD结果阳性时，会进行影像学检查(通常为TEE)以确定分流位置。卵圆孔未闭分流大小PASCAL风险分类系统中包括了PFO的大小。PFO的大小通常可从右向左分流程度(采用手振生理盐水对比剂的超声心动图检测)来推断，依据为右心房显影后3个心动周期内，左心房单帧图像上自发或激发性(Valsalva动作)试验后出现的微泡数量。在下文的PASCAL分类中，PFO尺寸分为小或大。我们使用以下分类(根据下文讨论的meta分析中6项随机试验中4项的阈值)：大：>20个微泡(此为6项随机试验中4项所用的阈值)
小：≤20个微泡
一些试验将分流大小分为小、中和大。一项小型研究根据患者死前彩色多普勒TEE上射流束的大小和TEE造影上的微泡数量来测量PFO，所得结果与尸检结果相当一致；尸检时PFO>10mm的患者分流量较大，TEE造影上微泡数>25个。对于存在栓塞性脑卒中区域、PFO且无其他脑卒中原因的患者，中至高危PFO的相关特征包括可增加右向左分流的因素(如PFO较大、慢性右心房高压或脑卒中发生时进行Valsalva动作)，以及缺血性脑卒中发生前合并肺栓塞或DVT。在评估PFO风险时个体患者特征(年龄和血管危险因素)也很重要。房间隔膨出瘤ASA的定义如下：卵圆窝区域存在赘生性、活动性房间隔组织，其在心脏呼吸周期中，相位偏移(膨出)至少10-15mm，进入左心房或右心房，最常由TEE检出(TTE检测敏感性较低)。尽管研究结果并不一致，但PFO合并ASA时，脑卒中的风险很可能增加。血栓骑跨 血栓陷入PFO的情况极为罕见，但该发现证实了反常栓子通过极高危PFO运送，有时需要手术取出血凝块及修复PFO。排查静脉血栓栓塞 对于有PFO相关栓塞性梗死且没有其他明显脑卒中来源的患者，建议就DVT进行标准评估(D-二聚体水平和/或下肢超声检查)；通常不需要CT或MRI静脉造影等其他检查。识别出DVT或其他静脉血栓栓塞证据有助于支持反常栓塞的临床推断，对治疗也有重要意义(包括识别抗凝指征，而抗凝治疗会影响对PFO装置封堵术的需求及其手术时机)。评估最好在脑卒中发作的2-3日内完成，在脑卒中相关制动导致静脉血栓形成之前。有研究使用X线静脉造影或磁共振静脉造影检查有缺血性脑部事件或其他疑似栓塞性事件的患者，发现的近端下肢或骨盆DVT发生率有所不同(10%-22%)。在证实DVT的患者中，大多数无静脉血栓形成的症状或体征。存在PFO相关栓塞性梗死且无其他明显脑卒中原因的患者中，近端DVT发生率较低有几种可能的解释：这些研究对DVT的评估不完整，因为静脉造影仅单独评估下肢静脉或盆腔静脉，没有同时评估两者。
栓子是由血小板纤维蛋白颗粒组成，这些颗粒通常在体静脉血管床中循环，因太小而无法在常规检查中查见。肺部的有效裂解系统会清除这些颗粒；但是，当有通过PFO或ASD的分流时，其可能不经裂解而进入脑循环。
心脏中血凝块形成部位包括PFO边缘或通道，或ASA中。
栓子来源于体循环动脉。
从栓塞事件发生到行静脉造影的这段时间，DVT已消失(溶解、完全分解脱落或再通)。
在某些接受静脉溶栓治疗的患者中，近端DVT可能溶解。
高凝状态评估考虑封堵PFO的脑卒中患者需行血液学检查排除高凝状态(例如，抗磷脂综合征和高同型半胱氨酸血症)。
卵圆孔未闭相关脑卒中的可能性
RoPE评分
RoPE评分，如附表(表2)所示，可估计PFO在看似隐源性脑卒中患者中属偶然发现或为致病原因的可能性。根据RoPE评分推导的脑卒中PFO归因分数差别很大，且随年龄增加以及因存在血管危险因素而降低。RoPE评分高提示PFO为致病原因，且风险较高，见于缺乏血管危险因素、神经影像学显示皮质梗死的较年轻患者。而RoPE评分低提示PFO为偶然发现且风险较低，如存在血管危险因素的年长患者中所见。RoPE评分是PASCAL分类系统的重要组成部分，有助于进一步分类，见下文。表2 反常性栓塞风险量表（RoPE评分）
PASCAL分类对于存在栓塞性梗死区域且无其他缺血性脑卒中重要原因的患者，PASCAL分类系统可估计脑卒中与PFO相关的可能性。该分类基于RoPE评分并结合了解剖和临床因素，包括分流大小、是否存在ASA和/或静脉血栓栓塞，其将PFO引起脑卒中的可能性分为不太可能、可能、很可能、极其可能或确定。鉴于PFO在一般人群中高发而PFO相关的脑卒中风险低，对于有栓塞影像学表现且全面评估后未见其他明显脑卒中机制的缺血性脑卒中患者，其PFO与脑卒中的因果关系始终有一定程度的不确定性。有可能PFO只是一个“无辜的旁观者”，另一种机制才是造成脑卒中的原因，这一观点特别适用于年龄较大患者和已知有脑卒中危险因素的患者(例如，高血压、高胆固醇血症、吸烟)。在较年轻且无其他明显脑卒中病因的患者中可推测出最佳因果关系，尤其是患者存在深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)时(DVT可能是反常栓子的来源)。治疗PFO相关脑卒中的管理，包括选择适合PFO封堵术的患者，参见流程图和其他专题。(流程图 1)
流程图 PFO合并栓塞性缺血性脑卒中无其他病因的治疗方法
总结与推荐
卵圆孔未闭为偶发性或致病性？
确定卵圆孔未闭(PFO)与缺血性脑卒中的关系是偶然性还是致病性，对于指导PFO治疗和脑卒中二级预防决策至关重要。该过程综合评估了缺血性脑卒中的其他可能原因、PFO特征、估计反常栓子通过PFO成为脑卒中机制可能性的方法，后者包括反常栓塞风险(RoPE)评分和PFO相关脑卒中因果可能性(PASCAL)分类系统。
脑卒中是否为栓塞性？
根据定义，PFO相关脑卒中为栓塞性。若神经影像学检查显示多个血管供血区域梗死或单个楔形梗死累及皮质和皮质下白质，则提示栓塞。
排除缺血性脑卒中的其他来源
以下特征可排除缺血性脑卒中的其他原因，从而确定PFO相关的栓塞性梗死：神经血管影像学检查未在梗死区域发现大血管狭窄
遥测和30日动态心脏监测未发现房颤
经胸壁超声心动图(TTE)或经食管超声心动图(TEE)发现了PFO但无其他心源性栓塞高危源
不存在伴动脉血栓形成事件高风险的高凝状态，如抗磷脂综合征
PFO评估
PFO的诊断性评估应检查是否存在右向左分流及其大小，以及提示反常栓塞高风险的其他特征，如房间隔膨出瘤(ASA)甚至血栓骑跨。
评估静脉血栓栓塞和高凝状态
对所有存在PFO相关栓塞性梗死且无其他明显脑卒中来源的患者安排此类评估。
PFO相关脑卒中的可能性
对于存在栓塞性梗死区域且无其他缺血性脑卒中重要原因的患者，RoPE评分和PASCAL分类系统可估计脑卒中与PFO相关的可能性。
