卵圆孔未闭 (patentforamen ovale，PFO) 是房间隔原发隔与继发隔未能粘连融合而遗留的裂隙。通常卵圆孔在1周岁以内自动闭合，但成人中约有9.2%~34.3%的卵圆孔呈开放状态，平均为25%。
由于呈活瓣样结构，PFO通常只能自右向左开放，而右心房压力低于左心房，因此PFO对血流动力学、人体发育、心脏结构与功能无明显影响。
PFO在普通人的发生率约为25%，随着医学的发展，人们逐渐发现PFO可导致许多临床疾病发生，如隐源性脑卒中或短暂性脑缺血发作、偏头痛、减压病、急性冠状动脉综合征等，严重危及人们的健康。
卵圆孔位于心脏房间隔的中部，在早期PFO是通过尸检发现。日本学者(2015)对大量尸检心脏标本进行研究，更新了相关数据，通过实际测量并统计发现，PFO直径为1～10mm(平均5.0mm)，左房侧略大于右侧(5.9mm对比4.3mm，P<0.005)。卵圆孔孔道平均长度为4.2mm(2～11mm)。多数PFO呈瓣状，少数为针孔型(图1)。
图1：PFO的大体解剖
注：A为针孔型PFO的右心房视图；B为针孔型PFO的左心房视图；C为典型瓣状PFO的右心房视图；D为典型瓣状PFO的左心房视图
1. PFO的诱发疾病
1.1脑梗死
目前临床研究及报道较多的是隐源性脑卒中，近年的前瞻性研究均发现PFO与隐源性脑卒中(cryptogenic stroke，CS)显著相关。隐源性脑卒中患者合并PFO的比例可高达40%～50%，常见于中青年，且无脑卒中发病的传统危险因素，如高血压病、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒，等。
但PFO并不是脑血管疾病的独立危险因素，隐源性缺血性脑卒中依据受累部位的不同而表现出不同的临床症状，如偏侧肢体无力、头晕、失语、听力障碍，等。TIA患者可表现为晕厥、发作性肢体无力，少数患者会出现脊髓梗死，罕见患者合并梗死后出血转化。
PFO导致CS的主要发病机制为反常性栓塞，虽然平时右心房压力低于左心房，即使右心系统出现血栓也难以进入左心系统，正常情况下左心房压力微高于右心房压力，由于瓣膜的覆盖，左心房的血液不能流入右心房；当存在某些慢性疾病，如三尖瓣狭窄、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、肺栓塞或肺动脉压力突然增高，如潜水，Valsalva动作，咳嗽等，右心房压力高于左心房时，右心房的血液可经过未闭的卵圆孔进入左心房，而外周静脉系统的栓子可通过这个未闭的卵圆孔瓣由右心房进入左心房，引起脑梗死。
虽然不同研究其发生率差异较大，在正常人群中，PFO患病率为20%~30%，而在CS患者中PFO发生率高达25%~50%[5，6]，甚至有研究显示，CS患者中PFO发现率高达47%~56%，而非CS患者仅有4%~18%，尤其是在55岁以下患者中，CS组患者PFO发现率是非CS组的6倍，这表明CS患者中PFO发现率更高，PFO可能是引起CS的原因之一。
但是，SPARC和NOMAS研究曾纳入1 685例平均年龄68岁的患者，随访中位数5.8年发现，PFO并非卒中独立危险因素。北曼哈顿研究利用经胸壁超声心动图对1100例无脑卒中病史的普通人群进行PFO筛查，平均随访6年和11年多，均认为PFO不会增高人群首次卒中发生率。Consoli等曾对1 130例急性缺血性脑卒中进行检查，PFO检出率为 (21%±9%) ，但CS患者PFO检出率与病因明确的脑卒中患者之间无统计学差异，分别为 (23%±5%) 和 (21%±3%) 。
临床上对于年轻人（<55 岁）、缺乏易患因素，突然出现的脑卒中应怀疑 PFO 为其病因。
常见的临床线索为：
(1）长时间的空中旅行或自动驾驶；
(2）长期制动；
(3）脑梗死前有类似 Valsalva 动作，如体力活动后、洗浴或抬重物等；
(4）中心静脉置管后出现脑栓塞症状；
(5）同时体循环和肺循环栓塞；
(6）其他：有偏头痛、呼吸睡眠暂停综合征病史等。
PFO与 CS 常见的临床危险因素见表1
1.2偏头痛
近年来众多学者针对偏头痛患者中PFO的发生率是否高于普通人群进行了多项研究。Tariq等的综述中描述了1998-2013年的20项研究，用以分析偏头痛患者中PFO的患病率，这些研究共包括2444例偏头痛患者，有先兆偏头痛为1649例(67%)，研究结果显示，有先兆偏头痛患者中PFO患病率为16%~90%，无先兆偏头痛患者PFO患病率为15%~90%。
2009年Caputi等对120例有先兆偏头痛患者的调查研究结果显示，其PFO患病率为51%。Nahas等对131例慢性偏头痛患者采用发泡实验并进行瓦式动作判定分流的存在及分流量的大小，结果显示，PFO患病率为61%，较正常人群明显增高。
以上研究结果中有先兆偏头痛患者PFO患病率差距较大，但大部分研究均证实，有先兆偏头痛患者中PFO患病率显著高于正常人群。而在Garg等的研究中，有先兆偏头痛患者的PFO患病率仅为27%，无先兆偏头痛患者的PFO患病率为26%，这与普通人群中PFO患病率无显著差异，考虑这与研究过程中使用TEE方法以及未做瓦氏动作相关，其检查方法的低敏感性影响了PFO的判定，导致其PFO检出率偏低。
Akio等的研究选取112例偏头痛患者，其PFO的患病率为43.8%，其中有先兆偏头痛患者PFO患病率为54.8%，无先兆偏头痛患者PFO患病率为30%，差异有显著的统计学意义(P=0.008)，而且无论PFO的大小，有先兆偏头痛患者中PFO的患病率均高于无先兆偏头痛患者。
常见于潜水作业人员，临床表现多为肌肉、骨骼和皮肤症状，如肢体疼痛、皮疹和瘙痒，非特异性症状如疲劳，全身症状(呼吸困难、头痛、恶心、疲劳、不适、头晕和失眠)，严重时可累及神经系统，出现认知功能异常，甚至意识障碍。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者合并PFO的比例较高，其特点是在睡眠期间反复出现上气道阻塞，导致呼吸暂停和缺氧。
目前相关文献报道较少，就已有的文献报道发现，PFO相关急性心肌梗死为非动脉硬化性的。Kleber等的既往回顾性分析发现，在所有急性心肌梗死患者中大约0.45%为PFO反常栓塞所致，在其随即进行的前瞻性研究中，1654例急性心肌梗死患者中有11例考虑与PFO相关，发生率约为0.67%。从数据上看，远低于1%的急性心肌梗死与PFO相关，尽管这一比例似乎很低，但基于全球人口基数较大，因此会出现大量误治病例，是不可被临床医生忽视的。
反常性栓塞可能有不同的临床表现，除了前文提到的，还可有急性肠系膜缺血、肾梗塞和急性肢体缺血，等。Amirfarhangi等报道了2例被诊断患有肺栓塞并伴有PFO继发左上肢和右下肢的反常性栓塞事件。
回顾性分析显示，MRI可见PFO所致的脑梗死为多血管支配区的多发梗死灶，位于后循环供血区，皮质梗死灶较皮质下梗死较多。
放射性核素显像等技术显示在Valsalva动作诱发下后循环的脑血流显著高于前循环，是右向左分流导致的反常性栓塞更多位于后循环的机制之一。
国外一项关于偏头痛患者的Meta分析强调，45%偏头痛患者中，特别是存在有视觉先兆和枕部病变的患者，PFO是产生脑白质病变的潜在致病因素。
因此，MRI提示有疑似脱髓鞘病变的偏头痛患者，特别是当存在先兆偏头痛时，应考虑可能与PFO有关联。此外，PFO可考虑作为疑似脱髓鞘疾病鉴别诊断的重点。
在实际临床工作中，做到准确可靠的筛查PFO，对于明确疾病的发病原因以及临床医生制定下一步治疗方案，具有非常重要的临床意义。因此，提高PFO检出率，通过简单、快捷、无创且可反复操作的检查手段确诊PFO是临床医生不断探索的目标。
目前主要依赖经颅多普勒超声(transcranialdoppler，TCD)发泡试验、经胸超声心动图(transthoracicechocardiography，TTE)、经食管超声心动图(transesophagealechocardiography，TEE)。TCD、TEE、TTE诊断PFO的准确性及各自的优缺点见表1、2。总而言之，TCD发泡试验在国内外已很成熟，是临床医生考虑患者合并PFO的一线筛选方式，必要时可结合TEE作出诊断。
表1：TCD、TEE和TTE诊断心内右向左分流的准确性
注：TCD=经颅多普勒超声；TEE=经食管超声心动图；TTE=经胸超声心动图
表2：TCD、TEE和TTE诊断卵圆孔未闭各自的优缺点
注：TCD=经颅多普勒超声；TEE=经食管超声心动图；TTE=经胸超声心动图
4.PFO相关疾病的二级预防
4.1脑梗死
患者一经确诊存在右向左分流的PFO，应给予积极干预，目前主要有口服药物和PFO封堵两种干预方式。口服药物包括抗血小板聚集药物和抗凝药物。相比之下，近几年来更多专家学者发现经皮PFO封闭术似乎更安全、有效。
经皮PFO封堵术是以导管技术为基础，将特殊的封堵装置置入病变部位，进而完成对PFO的封堵，简单易行、围手术期创伤小，目前临床应用较多。临床上应用较多的封堵器有Amplatzer封堵器、STARflex封堵器、HELEX封堵器。
最近许多学者进行的大量Meta分析显示，在<60岁的患者中，与抗血小板聚集药物或抗凝药物治疗比较，PFO的介入性封堵术可显著减少脑卒中以及短暂性脑缺血的发生率，不增加出血风险和总病死率，严重不良事件的总体发病率在这两组之间差异无显著性。
2017年, 两项新临床试验 (REDUCE研究和CLOSE研究) 结果提示, 卵圆孔未闭封堵术后卒中复发率明显下降。
几项Meta分析显示封堵PFO可减少偏头痛发作，有益于偏头痛患者，尤其是大多数有先兆偏头痛发作的患者。PFO封堵术是安全的治疗手段，可以降低减压病风险，术后大多数患者可以恢复正常潜水。因此PFO介入性封堵术可以有效治疗和预防PFO相关疾病。
经皮PFO封堵术的安全性也存在一些争议，与口服药物组比较，封堵组的新发心房颤动发生率更高。Staubach等报告的术后新发心房颤动的发生率为7%～19%，大多数发生在封堵术后的早期(<30d)，可自行消失或用药物或通过心脏复律解决。
在老年患者和使用STARFlex装置治疗的患者中可能更频繁发生，相比之下使用Amplatzer装置治疗的患者与新诊断心房颤动的相关性显著降低。
如果早期诊断和治疗新发的心房颤动，预后良好；报告仅有3.8%的新发心房颤动将发展为永久性心房颤动。因此，鉴于PFO封堵术的高收益、低风险，建议患者积极行PFO介入封堵治疗。
矛盾性栓塞风险 (RoPE) 评分是评估卒中或TIA与卵圆孔未闭相关的有效工具 (表1)。评分越高, 卵圆孔未闭与卒中或TIA相关的可能性就越高, 0~3分, 可以认为卵圆孔未闭与缺血性卒中无关; 5分, 相关性为34%; 6分, 相关性为62%; 9~10分, 相关性为88% (95%CI=83%~91%)。
然而, RoPE评分不能预测复发性卒中或TIA的可能性。1例年龄较大的RoPE评分较低的患者 (其卒中或TIA更可能由心血管疾病引起)，比年龄较小患有卵圆孔未闭且无心血管疾病危险因素的患者，更易发生卒中或复发TIA。
表1：反常性栓塞风险评分
在60岁以上的患者中, 卵圆孔未闭封堵术治疗效果很可能获益并不明显。
隐源性卒中、卵圆孔未闭和传统心血管疾病危险因素患者中, 治疗决策变得更加复杂。任何有关卵圆孔未闭封堵术应由神经科和心血管医师共同参与决定。卵圆孔未闭封堵术应考虑包括已知的缺血性卒中原因 (包括监测房性心律失常) , 传统心血管疾病危险因素和生活方式。
卵圆孔未闭封堵治疗预防脑栓塞事件复发的适应证和禁忌证
适应证：
(1）CS/TIA合并PFO，有1个或多个PFO的解剖学高危因素；
(2）CS/TIA合并PFO，有中-大量RLS，合并1个或多个临床高危因素；
(3）PFO相关脑梗死/TIA，有明确DVT或肺栓塞，不适宜抗凝治疗者；
(4）PFO相关脑梗死/TIA，使用抗血小板或抗凝治疗仍有复发；
(5）CS或外周栓塞合并PFO，有右心或植入器械表面血栓；
(6）年龄>16岁（有明确反常栓塞证据者，年龄可适当放宽）。
相对适应证：
(1）CS/TIA合并PFO，有下肢静脉曲张/瓣膜功能不全；
(2）PFO伴颅外动脉栓塞；
(3）正在使用华法林治疗的育龄期妇女伴PFO，中-大量RLS，有怀孕计划，既往发生过CS者。
禁忌证：
(1）可以找到任何原因的脑栓塞；
(2）抗血小板或抗凝治疗禁忌，如3个月内有严重出血情况，明显的视网膜病，有其它颅内出血病史，明显的颅内疾病；
(3）下腔静脉或盆腔静脉血栓形成导致完全梗阻，全身或局部感染，败血症，心腔内血栓形成；
(4）合并肺动脉高压或PFO为特殊通道；
(5）4周内大面积脑梗死。
近年来, 越来越多的研究提示PFO封堵术可减轻偏头痛的发作, 甚至部分患者偏头痛消失。
Biasco等选取89例患有PFO的偏头痛患者, 其中67例 (75%) 为先兆偏头痛, PFO封堵术后46例 (51%) 患者偏头痛消失, 28例 (31%) 患者偏头痛得到改善, 10例 (11%) 患者偏头痛无明显变化, 5例 (6%) 患者偏头痛加重。
Xing等在我国人群中开展了非随机病例对照研究, 共纳入241例受试者, 其中125例行PFO封堵术患者为实验组, 116例未手术者为对照组, 术后12个月实验组73.6%患者偏头痛改善, 与对照组相比差异存在显著的统计学意义。
Trabattoni等的研究中选取77例偏头痛患者, 其中17例 (22%) 为先兆偏头痛, PFO封堵术后26例 (34%) 患者偏头痛消失。在Manolis的前瞻性研究中, 75例PFO患者中45例患有偏头痛, 封堵术后37例 (82.2%) 的患者偏头痛症状消失或明显改善, 而且在停用抗血小板聚集药物后偏头痛症状还在持续性好转。
以上的多项研究中, 虽然PFO封堵术后偏头痛的好转率不同, 考虑与入组的有先兆偏头痛患者所占构成比有关, 但结果均表明, PFO封堵术后大部分患者偏头痛可以消失或得到改善。
Manolis对最近的20项研究综合分析后也指出：大部分患者PFO的有先兆偏头痛患者行PFO封堵术后偏头痛明显缓解。这些研究均说明了有先兆偏头痛与PFO相关, 并且PFO封堵术后有先兆偏头痛明显缓解。
5．总结与展望
PFO患者的临床症状、辅助检查结果等线索与疾病的诊治密切相连，医生必须重视，这些线索常暗示患者存在PFO的可能。
对于考虑合并PFO的患者，可以采用TCD发泡试验或PSUP进行筛查。虽然，对于PFO的治疗方式说法不一，但对于高风险人群或具有高风险爱好/职业的患者(如，举重运动员，飞行常客和深海潜水员)建议积极筛查和接受介入封堵治疗。
今后的研究重点可以针对选择哪种PFO封闭装置最好，或者PFO闭合装置的寿命和持续监测装置性能的需求等方面展开；确实可行的PFO封堵适应证可使更多的患者收益；当PFO封堵的临床获益可能性低时，如何使患者避免出现潜在的手术并发症。总之，PFO治疗方案应该是基于个性化的评估患者的手术益处和风险。
临床病例分析
病例1：隐源性脑卒中合并卵圆孔未闭患者的临床特点分析
收集51例患者的一般资料和脑血管病危险因素 (高血压病、2型糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、吸烟史、脑卒中史、偏头痛史、家族史) 。通过DWI检查观察梗死部位, 评估梗死灶供血动脉分布。通过颈部CTA检查评估颅内外血管情况。通过经颅多普勒超声发泡试验(contrast-enhanced transcranial Doppler, cTCD) 观察空气微泡栓子及特点。
通过TEE检查观察心房血流和房间隔形态、卵圆孔大小、分流量大小、有无房间隔膨出瘤。记录接受静脉溶栓治疗的患者溶栓前和出院时的NIHSS评分, 以及所有患者的治疗方式和随访情况。
纳入的51例患者中, 男41例, 女1 0例；年龄为2 1~8 4岁, 平均年龄为 (53.92±14.83) 岁。
脑血管病危险因素:高血压病18例, 2型糖尿病4例, 高脂血症10例, 冠心病3例, 心房颤动5例, 吸烟史22例, 脑卒中史8例, 偏头痛史1例, 缺血性脑卒中家族史4例。
DWI检查显示46例患者有新发梗死灶, 其余5例无新发梗死灶；DWI阳性患者中单发梗死灶20例(43.5%) 、多发梗死灶26例 (56.5%) 。
在梗死部位血管分布方面, 1个动脉供血区15例 (57.7%,图1A) , 2个及2个以上动脉供血区11例 (4 2.3%) ；双侧颈内动脉系统均受累4例 (图1B) , 单纯左侧颈内动脉系统受累17例, 单纯右侧颈内动脉系统受累5例, 椎基底动脉系统受累13例, 前后循环均受累7例 (图1 C、1 D) 。1例患者缺血性脑卒中后发生出血转化。
37例患者行cTCD检查, 发现31例 (83.8%) 可见空气微泡栓子信号, 其中4例空气微泡栓子信号呈雨状 (图2) 或帘状。50例患者行TEE检查, 发现49例 (98.0%) 合并PFO, 其中47例合并PFO患者可见左向右分流(42例少量分流, 5例微量分流, 少量分流直径为0.1~0.4 cm) , 1例有房间隔膨出瘤。同时行c TCD和TEE检查的患者共37例, 两项检查均提示PFO阳性者30例, c TCD检查阳性而TEE检查阴性者1例, TEE检查阳性而c TCD检查阴性者6例, 两项检查结果的一致性为81.1%。
治疗与预后
9例患者在静脉溶栓时间窗内就诊接受静脉溶栓治疗, 溶栓前NIHSS评分为3.0(2.5, 5.5) 分, 出院时NIHSS评分为1.0 (0.0, 4.0) 分。
在二级预防方面, 18例患者接受单联抗血小板治疗 (11例阿司匹林、7例氯吡格雷) ；12例接受双联抗血小板治疗 (阿司匹林联合氯吡格雷或西洛他唑或替格瑞洛) ；8例接受华法林抗凝治疗；13例接受PFO封堵术, 术后接受单联抗血小板治疗6个月(10例阿司匹林、3例氯吡格雷) 。
随访6个月, 接受单联抗血小板治疗患者中再发缺血性脑卒中1例, 接受双联抗血小板治疗患者中再发缺血性脑卒中2例,
接受PFO封堵术+单联抗血小板治疗患者无再发缺血性脑卒中事件。
图1：缺血性脑卒中合并卵圆孔未闭患者的磁共振DWI图像
图2：经颅多普勒超声发泡试验显示呈雨状的空气微泡栓子信号
治疗后6个月随访结果显示仅3例患者再发缺血性脑卒中, 再发率仅为5.9%。但均为药物治疗的患者, 1例患者在严格阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗情况下, 反复再发缺血性脑卒中3次, 予以PFO封堵术治疗后未再发缺血性脑卒中。
对于反复再发缺血性脑卒中且药物控制不佳的患者,PFO封堵术或许是更优的选择。
病例2：卵圆孔未闭对中青年隐源性卒中发生的影响
选择2016年1月至2017年6月在我科住院的经头颅CT或MRI证实为CS的60例患者, 设为CS组。
纳入标准: (1) 年龄25～55岁；(2) 诊断符合第4届脑血管病学术会议拟定的缺血性脑血管病诊断标准；(3) 双侧颞窗透声良好, 能够探及大脑中动脉血流信号。
排除标准: (1) 脑梗死急性期意识障碍患者；(2) 严重心肺功能障碍导致不能配合c-TCD检查者；(3) 严重肝肾功能障碍者；(4) 经相关化验及检査已明确病因 (血管炎、中重度脑供血动脉狭窄、夹层动脉瘤、凝血功能障碍等) 及痴呆等智能下降者。同时选取我院体检科健康体检者45例, 设为非CS组, 排除既往有脑梗死病史者。
统计两组一般资料, 包括性别、年龄、烟酒嗜好及与脑血管病相关的危险因素占比, 如高血压、高脂血症、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、颈动脉粥样硬化、高尿酸血症等；
PFO右向左分流程度分级标准:根据微气泡信号 (MB) 数目可将PFO右向左分流程度分为4级:Ⅰ级为无微栓子, 不存在右向左分流；Ⅱ级信号为1～10个微栓子, 少量右向左分流；Ⅲ级信号为大于10个微栓子, 但未形成雨帘, 为中量右向左分流；Ⅳ级为大于10个微栓子, 形成雨帘, 为大量右向左分流。
两组PFO右向左分流程度比较, 差异显著(Z=2.240, P<0.05) ；CS组颈动脉硬化、PFO占比明显高于非CS组, CS组PFO右向左分流Ⅱ级占比低于非CS组, Ⅳ级占比高于非CS组 (P<0.05) ；两组患者的性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半光氨酸血症、高尿酸血症患者占比比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 。见表1。
表1：CS发生影响因素的单因素分析
本研究结果显示, 非CS组的大中分流率为11.0% (5/45) , 而CS组的大中分流率为33.3% (20/60) , CS组PFO右向左分流程度Ⅳ级占比高于非CS组 (P=0.010) , 提示PFO右向左分流的严重程度可能与CS发病机制有关。
关于c-TCD的安全性, 本研究中未发现两组患者发生cTCD相关不良事件, 可能与本研究的样本量小有关, 今后需要进一步加大样本量进行观察。但总体来说, c-TCD的安全性高, 在进行检查时,检查者需要将这一事实告知患者及家属, 以提高患者依从性。
近年来我国中青年脑卒中发病率呈逐年上升趋势, 而中青年往往是家庭的中流砥柱, 中青年卒中的发生不仅仅给家庭带来经济和精神负担, 而且对社会的影响亦较大。
本研究结果显示PFO是CS发生的独立危险因素。在诊疗过程中, 对原因不明的中青年脑卒中患者进行传统发病危险因素筛查时, 应同时进行c-TCD检查, 以利于早期发现PFO, 积极行相关治疗, 避免卒中的再发生。
病例3：卵圆孔未闭与偏头痛的相关性分析
抽选本院2013年1月~2014年2月收治的偏头痛患者70例, 根据患者实际临床症状的不同分为先兆性偏头痛组 (32例) 以及无先兆性偏头痛组 (38例) ,同时以同期在本院进行体检的健康对象35例为对照组。先兆性头痛组患者中男12例, 女20例, 年龄18~60岁, 平均 (33.8±8.5) 岁, 病程2~20年, 平均 (8.1±3.6) 年, 体质量45~65 kg, 平均 (56.2±3.6) kg；无先兆性偏头痛组中男14例, 女24例, 年龄20~60岁, 平均 (34.2±8.2) 岁, 病程3~20年, 平均 (8.2±3.5) 年, 体质量46~64 kg, 平均 (56.1±3.8) kg；对照组中男13例, 女22例, 年龄18~60岁, 平均 (33.5±8.6) 岁, 体质量43~65kg, 平均 (55.8±3.6) kg。对比3组患者临床资料, 其在性别、年龄、体质量上差异无显著性。
(1) 通过检测三组患者心脏右向左分流情况判定3组患者内卵圆孔未闭情况, 检测方法为单盲法, 检测医师不知晓对面患者属于3组患者中的哪一组。患者均给予经颅多普勒超声检查(2) 检测人员通过观察患者经颅多普勒超声检查得到的微气泡最大数量针对患者卵圆孔未闭现象进行测定, 其中小分流:患者微气泡数量1~10个；中分流:患者微气泡数量>10个且呈现出阵雨方式；大分流:患者微气泡为阵雨方式并呈布帘状, 无法分辨单个气泡的具体数量, 凡有分流者均为卵圆孔未闭患者；(3) 使用视觉疼痛模拟评分法 (VAS) 测定患者头痛程度, 评分范围0~10分。
先兆性偏头痛组患者小分流5例、中分流10例、大分流8例, 卵圆孔未闭发生率71.9%；无先兆性偏头痛组患者小分流4例、中分流8例、大分流6例, 卵圆孔未闭发生率47.4%；对照组患者小分流3例、中分流6例、大分流2例, 卵圆孔未闭发生率31.4%。可见先兆性偏头痛组患者卵圆孔未闭发生率高于无先兆性偏头痛组与对照组, 而无先兆性偏头痛组卵圆孔发生率则高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 。
先兆性偏头痛组发作频率 (13.7±10.1) 次/4周、头痛发作日数 (13.7±10.0) d、头痛程度 (7.5±1.3) 分；无先兆性偏头痛组发作频率 (12.9±9.9) 次/4周、头痛发作日数 (12.7±9.5) d、头痛程度 (7.2±1.6) 分, 对比差异均无统计学意义。
将头痛发作频率以及头痛程度与卵圆孔未闭患者的分流大小作相关性分析, 可见患者卵圆孔未闭分流大小与其头痛程度以及头痛发作日数息息相关(P<0.05) , 与其头痛程度则无相关性。见表1。
表1：偏头痛与卵圆孔未闭的相关性分析
病例4：卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛的临床疗效分析
选取2016年1月～2018年12月时段内医院收治的偏头痛患者60例作为研究对象, 对所有病例临床资料进行回顾分析, 所有患者均行卵圆孔未闭封堵术治疗。60例患者中男性22例、女性38例, 年龄在20～56岁之间, 平均年龄 (33.27±2.17) 岁。诊断标准:参照国际偏头痛中的诊断标准、胸超声心动图、右心声学造影、食管超声心动图等进行病情确诊。
纳入标准: (1) 符合诊断标准者；(2) 年龄超过18周岁者；(3) 症状反复发作, 且没有出现明显的病因者；(4) 药物治疗结果不佳者。
排除标准: (1) 有颅内动脉瘤、占位性病变及脑血管意外史等严重颅内器质性病变者；(2) 合并其它先天性心脏疾病者；(3) 哺乳及妊娠者；(4) 感染性疾病者；(5) 凝血功能异常者；(6) 不符合手术指征者；(7) 有明显的肺部疾病者；(8) 精神疾病或认知功能障碍者。
患者入院后, 以其临床体征为依据, 行相关检查, 病情明确后, 圴实施卵圆孔未闭封堵术治疗。
术后随访半年, 对比治疗前后偏头痛发作频率、头痛程度及HIT-6评分 (偏头痛对生活质量的影响) , 同时观察治疗总有效率与并发症发生率。
头痛程度采用VAS量表实施评估, VAS表分值在0～10分之间, 分数越高疼痛感越严重。
HIT-6评分, 分值36～78分, 分数越高说明病情对生活质量影响越大。
治疗总有效率评价标准:治疗后, 临床体症及症状全部消失, 且实验室检查恢复正常为显效；治疗后, 临床体症及症状有所缓解, 且实验室检查有所恢复为有效；治疗后, 临床体征、症状、实验室检查与治疗前相比无变化为无效。治疗有效率= (显效+有效) /总例数×100%。
并发症包括:残余分流、气体栓塞、血肿、封堵器移位或脱落、心律失常。
治疗后患者发作频率、头痛程度、HIT-6评分均有明显改善, 差异显著有统计学意义 (P<0.05) , 见表1。
表1：治疗前后偏头痛发作频率、头痛程度及HIT-6评分比较
治疗后60例患者中, 显效43例、有效16例、无效1例, 治疗总有效率98.33% (59/60) 。术后没有患者出现残余分流、气体栓塞、血肿、封堵器移位或脱落、心律失常等并发症, 且患者出院后也没有出现不适感。
病例5：卵圆孔未闭导致脑梗死病例报道
患者, 男, 30岁, 因言语不清、饮水呛咳3d入院。3d前无诱因出现言语不清、饮水呛咳, 口角右偏, 右侧肢体无力感, 无其它不适。既往脑梗死史半年、因右侧肢体活动不利在外院诊治15d后好转出院。
否认高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症史, 偶吸烟, 不饮酒, 其父死于肺癌, 母亲健在, 1兄1妹体健。
查体:血压132/78mmHg, 神清, 不完全运动性失语, 左侧中枢性面舌瘫, 余脑神经检查未见异常；肌力左侧5级、右侧5-级, 肌张力正常, 感觉对称, 腱反射 (++) , 双侧病理征 (+) , 脑膜刺激征 (-) 。头部MRI+增强示右侧额、颞、顶叶新发腔隙性梗死, 两侧基底节区、放射冠区、丘脑、桥脑陈旧梗死。
TCD示: 双侧大脑前、中、后动脉, 颈内动脉终末段, 双侧椎动脉, 基底动脉均未见异常。
颈部血管多普勒超声检查示：双侧颈总动脉, 颈内、外动脉, 椎动脉及锁骨下动脉未见异常。
头颈部CTA示:动脉管腔内未见斑块形成及狭窄。心电图、肺部CT未见异常。经胸超声心动图未见异常。经食道超声心动图 (TEE) 及右心声学造影示中度PFO (小量右向左分流, 2.6mm；咳嗽后左心房一个切面内可见9～10个微气泡显影) 。
入院诊断：急性脑梗死,PFO。
予以抗血小板聚集, 活血化瘀改善微循环, 营养脑细胞治疗。
入院后查血尿常规正常, 血凝五项正常, 肝肾功能、血糖、血脂正常, 血液抗核抗体、肿瘤全项、乙肝五项、丙肝抗体、梅毒螺旋体特异性抗体、人类免疫缺陷病毒抗原抗体联合检测阴性, 类风湿因子、抗链O、血沉、C反应蛋白正常, 甲功五项、甲状腺球蛋白抗体正常, 脑脊液 (CSF) 常规、生化正常, CSF、血液寡克隆区带阴性, CSF、血液髓鞘碱性蛋白正常, CSF、血液髓鞘碱性蛋白自身抗体正常, CSF IgG鞘内合成率、IgG指数正常, CSF、血液病毒、弓形体抗体 (-) , CSF、血液猪囊虫抗体 (-) , 血液蛋白C、S正常, 血液IgG、IgA、IgM及补体C3、C4正常, 血液D-二聚体、同型半胱氨酸、抗心磷脂抗体、乳酸、维生素B12、叶酸正常, 双侧下肢血管多普勒超声示未见异常。治疗15d患者病情好转出院；1月后行经皮导管PFO封堵术, 术后予以阿司匹林100mg、口服日1次, 随访1年未再发生CI。
本例患者为青年男性, 无致动脉粥样硬化的基础疾病及免疫相关疾病, 血管检查正常, 半年内反复脑梗死2次, 故对不明原因的青年缺血性卒中应首先考虑PFO的可能性, TEE示PFO2.6mm, 右向左少量分流, 左房内未探及异常团块回声, 无脑卒中的其它高危因素, 故考虑PFO导致CI。
同时患者血乳酸正常, 故不考虑线粒体脑病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征；患者无先兆偏头痛、精神异常、痴呆,可除外伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病。行经皮导管PFO未闭封堵术后1年未再发生CI, 支持诊断。
PFO治疗, 目前认为经皮导管PFO未闭封堵术安全有效, 可以减少栓塞事件发生, 是二级预防CI安全、有效的治疗选择。
病例6：青年小脑梗死伴卵圆孔未闭1例报道及相关文献复习
患者, 男, 29岁, 上海人。因“头晕伴行走不稳10 d, 加重3d”, 于2018年6月20日入住医院神经内科。
现病史:患者于2018年6月11日 19:00在乘坐地铁时突然出现头晕, 伴有恶心呕吐、行走不稳, 症状于左侧转头后发生, 无明显视物旋转、头痛、耳鸣、肢体感觉及运动障碍。6月18日当日下午再次出现头晕加重, 伴有恶心呕吐、行走不稳, 自觉头部向左侧转动时头晕明显, 向右侧时症状减轻。患者自发病以来精神萎糜, 胃纳差, 大小便正常, 体重无明显改变。
既往史:患者发病前1月较劳累 (需要照顾新出生的女儿) , 否认睡眠呼吸暂停综合征等慢性疾病。
体格检查:体温37.0 ℃, 心率80次/min, 呼吸18次/min, 血压 (右上臂)120/80 mmHg；皮肤粘膜未见黄染及出血点；全身浅表淋巴结未扪及；头颅无畸形；颈静脉无怒张；双肺听诊呼吸音正常, 未及啰音；心律齐, 未闻及明显杂音；腹软, 无压痛及反跳痛, 肝脾肋下未及；脊柱四肢无畸形, 双下肢无水肿。
神志清楚, 语言流利,对答切题；定位、定向力可, 记忆力、计算力正常；双眼球各向活动正常；视力、视野正常, 双侧瞳孔直径3.0 mm, 对光反射灵敏, 调节和辐辏反射正常；自发眼震 (-) , 水平方向改变性GEN (+) , 未见垂直眼震；咀嚼力可, 下颌反射 (-) , 面部痛触无异常；双侧额纹存在, 双侧眼睑闭合紧, 双侧鼻唇沟对称, 露齿鼓腮吹哨正常,伸舌居中；双耳听力正常, Weber试验居中；构音清, 吞咽正常, 悬雍垂居中, 双侧咽反射正常；抬头转颈肌力5级, 余颅神经检查无异常；
双上肢肌力呈5-5-5-5级 (肩-肘-腕-指) , 双下肢肌力呈5-5-5-5级 (髋-膝-髁-趾) ；无肌肉萎缩, 无肌束颤动可见；四肢肌张力正常, 腱反射均可引出 (++) , 双侧对称；深浅感觉无异常；双侧锥体束征 (-) ；无共济失调征；颈软、克氏征 (-) 。
辅助检查:入院查血常规、尿常规、肝功能、肾功能、凝血功能、血脂、空腹血糖、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、心肌酶谱、甲状腺功能、HIV/TRUST、男性肿瘤标志物系列、蛋白C、蛋白S均在正常范围。ANCA、炎症系列、自身抗体均为阴性。颅脑MRA提示颅内血管未见明显狭窄及闭塞。胸部CT示两肺陈旧灶。
头颅MR示:右侧小脑半球后下动脉内侧支供血区梗死 (图1 )
经食道超声心动图 (transthoracicencocardiography, TTE) :左房及左心耳内未见明显血栓形成征象, 房间隔卵圆窝处见回声分离, 宽约2 mm, 长约8.13 mm,提示为中度、长隧道、复杂型卵圆孔未闭 (patent foramen ovale, PFO) (图2) 。经胸超声心动图声学造影 (contrast-transthoracicencocardiography, cTTE) :静息状态下注射激活声学造影剂, 右心腔里见小微泡, 左心腔里未见微泡；Valsalva动作后3～5个心动周期内左心腔内出现10～30个微泡/帧, 考虑为中量右向左分流 (right-to-left shunt, RLS) (图2) 。
眼震视图:水平方向扫视潜伏期、准确度及速度均在正常范围；水平方向平滑追踪试验增益值下降, 视动诱发眼震试验增益值下降。腹部B超检查示脂肪肝, 余未见异常。心电图检查正常。
诊断和鉴别诊断: (1) 定位诊断右侧小脑后下动脉内侧支供血区梗死；(2) 定性诊断为急性小脑梗死；本例患者以孤立性头晕起病, 首先需要按急性前庭综合征进行鉴别诊断 (图3) ；其次当急性脑梗死诊断明确,主要鉴别脑梗死的病因。患者否认高血压病、糖尿病等疾病史, 头颅MRA未见大血管狭窄, 且炎症指标包括ANCA等、自身免疫指标、同型半胱氨酸、肝肾功能、HIV、TRUST等均正常。故不考虑大动脉粥样硬化、血管炎性病变等病因；根据患者头颅MRI病灶也不考虑腔隙性脑梗死；患者心电图正常, 排除房颤；经食道超声提示为中度、长隧道、复杂型PFO；经胸超声心动图声学造影提示Valsalva动作后3～5个心动周期内左心腔内出现10～30个微泡/帧, 考虑为中量右向左分流。故考虑本次小脑梗死可能和PFO有关。
图1：患者头颅核磁共振检查
发病1周时头颅MRI (A-C) 显示右侧小脑下部内侧梗死
图2：患者经食道超声心动图和经胸超声心动图声学造影表现
二维超声及彩色多普勒血流显像发现心房水平左向右穿隔血流(A) ；经食道心动超声提示房间隔卵圆窝处见回声分离, 宽约2mm(蓝色箭头之间距离) , 长约8.13mm(红色箭头之间距离) , 提示为中度、长隧道、复杂型PFO (B) ；经胸超声心动图声学造影显示静息状态下注射激活声学造影剂, 右心腔里见小微泡, 左心腔里未见微泡(C) , Valsalva动作后3～5个心动周期内左心腔内出现10～30个微泡/帧, 考虑为中量右向左分流 (right-to-left shunt, RLS) (D).
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