原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）是一种罕见但恶性度较高的非霍奇金淋巴瘤（NHLs），占非霍奇金淋巴瘤的2％至4％，占弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCLs）的10％，好发于年轻患者，中位诊断年龄35岁，约10%-20%患者经一线治疗后未能缓解，复发/难治（R/R）的PMBL患者预后较差。 PMBL异常高表达程序性死亡受体（PD1）分子和CD30分子。纳武利尤单抗（Nivolumab），是一类是一类人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与PD-1受体结合阻断PD-1 通路介导的免疫抑制反应，有报道另一PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab），在R/R PMBL中单药治疗目标反应率(ORR)48%；本妥昔单抗(Brentuximab vedotin，BV)，是一种特异性靶向CD30分子的抗体偶联物药物，其在R/R PMBL单药治疗中获得13% ORR；纳武利尤单抗联合BV的安全性和有效性已在R/R 经典霍奇金淋巴瘤（cHL）研究中获得确认，在I/II期研究中观察到完全缓解率（CR）为67％，表明这两种药物之间存在潜在的协同作用，鉴于PMBL和cHL的共同特性，本研究（CheckMate 436 II期研究）评估了Nivolumab联合BV治疗R/R PMBL患者的疗效和安全性。
研究设计
CheckMate 436是一项开放，多中心，I/II期临床试验，探讨纳武利尤单抗联合BV 在CD30 R/R NHL患者中疗效和安全性。I期试验纳入6例患者，进行药物剂量的评估， II期试验扩大受试对象来评估有效性和安全性，计划纳入R/R PMBL患者30人。
纳入条件为：年龄≥18岁，ECOG评分为0到1分，在肿瘤或肿瘤浸润的淋巴细胞中应用免疫组化检测到≥1％ CD30表达，根据Lugano 2014分类，至少包含 1处可测量的病灶位。受试对象必须是行auto-HCT后或经二线及以上多药联合化疗后复发耐药的患者。
主要排除因素： allo-HCT后，活动性自身免疫性疾病，胰腺炎病史，中枢神经系统受累，以及之前进行过抗CD30或靶向T细胞共刺激或免疫检查点途径治疗。
方案评估
治疗方案评估：剂量评估阶段，在前6周的治疗中每3周使用一次联合方案如1.8 mg/kg BV（最大180 mg）联合240毫克的基础剂量纳武利尤单抗来评估了剂量限制毒性。在临床数据和建模的基础上，240 mg起始剂量的纳武利尤单抗相当于3mg/kg剂量; 每3周应用一次纳武利尤单抗，从第一个周期开始，在0.3到10 mg/kg的范围内达到了超过90％的PD-1受体占有率。在研究的第一阶段，没有患者发生剂量限制性毒性; 因此，选择纳武利尤单抗剂量（240毫克起始剂量）和BV（1.8毫克/千克）每3周1次方案用于II期扩增队列研究。
两种药物在30分钟内静脉内给药。 在第1周期，BV在第1天给药，纳武利尤单抗在第8天给药。在所有后续周期中，患者在第1天接受两种药物，在BV和纳武利尤单抗之间间隔至少30分钟。患者持续接受治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性。
不允许BV剂量升高超过1.8 mg/kg或降低至1.2mg/kg以下。 不允许对纳武利尤单抗进行剂量调整。 允许药物相关不良事件的用药延迟。如果一个药被推迟，另一个药也要延迟，直到可以安全地恢复联合治疗或一个药永久停用。 遇到因一种药物相关毒性需要停止治疗的患者可以继续使用另一种药物进行治疗。在治疗期间发生疾病进展的患者被允许在疾病进展之外进行治疗直至观察到进一步的进展，只要他们继续接受调查员评估的临床受益。 患者可以由经治医师决定是否接受巩固的HCT治疗。
肿瘤反应通过PET-CT在基线水平，第6周和第12周进行监测，每9周进行剩余四次评估，第一年后每12周检测1次直至疾病进展。
基线时被检测出PET病变的患者需接受后期PET检查。 在基线CT扫描中没有PET病变的患者后期进行CT扫描。CR通过PET扫描阴性评分1-3分进行确认。根据淋巴瘤对免疫调节治疗反应的标准，治疗进展的患者至少进行12周放射影像学监测。
在研究期间连续评估不良事件（AEs），并在最后一次研究治疗后使用国家癌症研究所不良事件常用术语标准（版本4.03）评估100天. 行HCT治疗的患者在干细胞输注后第100天，第6个月，第12个月，直到非CR反应之后每年一次进行评估进展和存活。行allo-HCT治疗的患者也会评估急性和慢性移植物抗宿主病（GVHD）的发生情况。在每次开始用药前的访视时或在随访期间通过电话收集与患者健康相关的生活质量（HRQoL）评估。
研究结果
表1基线受试对象统计和临床特征
67％患者对既往任何治疗方案均无效，4例患者（13％）曾接受过auto-HCT治疗。在分析时，29名患者接受纳武利尤单抗治疗（中位数，5个剂量;范围，1到22），所有30个患者接受BV治疗（中位数，5个剂量;范围，1到20）。一名患者在第1个周期第1天接受BV，但在预定的第一次纳武利尤单抗之前停药。在数据库关闭时，4名患者继续接受治疗; 停止治疗的最常见原因是最大的临床获益（n = 10;图1A）。 在研究者认为获得最大临床获益的患者中，8名接受了后续HCT，1名接受了巩固放疗，1名未接受额外治疗。
有效性：中位随访时间为11.1个月，研究者判定的ORR为73%（95％CI，54至88; 80％CI，60至84），其中11例（37％）达到CR，11例（37％）达到PR。另外三名患者（10％）疾病趋于稳定。BICR评估ORR（95％CI）为70％（51至85），CR率为43％（表A2）。 在有反应的患者中，52％（13/25）患者的肿瘤负荷减少超过50％，80％（20/25）患者较基线SUV值降低超过25％（图1B）。第一个客观反应的中位（四分位距离）CR时间为1.3（1.3至1.6个月）和3.2（2.5至5.6）个月。在数据截止时，22名应答者中有12名接受了随后的抗肿瘤治疗，两名发生了疾病进展，一名死亡，七名正在进行随访（图2）。
图1：A：研究者认为获得最大临床获益 B：独立研究中心盲法评估的最大SUV值改变获益
图2：受试对象的肿瘤反应，进展，治疗持续时间，移植和死亡的事件图表。
未达到中位DOR和CR持续时间见图3。 11名（50％）受试者接受了随后的HCT，包括6名（3名CR和3名PR）接受allo-HCT和5名（3名CR和2名PR）接受auto-HCT。 4例患者在auto-HCT前接受了巩固放疗，1例在allo-HCT前进行了巩固放疗。 所有5名接受自体HCT治疗的患者和5名接受allo-HCT治疗的患者均接受了移植后100天的评估，都达到了CR。 接受后续allo-HCT治疗的患者无GVHD发生报道。 6个月PFS率为63.5％（95％CI，42.5至78.6），6个月OS率为86.3％（95％CI，67.5至94.6;图4）。
图4：PFS 和OS曲线
健康相关生活指数（HRQoL）见表A3：
表2：治疗相关不良事件（AEs）
最常报告的TRAEs是中性粒细胞减少症（30％）和周围神经病变（27％）。 所有9例中性粒细胞减少症和3例（10％）血小板减少症和周围神经病变均为3至4级.4例（13％）患者有与治疗相关的严重AEs：1例患者患有3级结肠炎和斑丘疹，1例患有4级免疫介导的肝炎，一例患有2级急性肾损伤，一例有2级跌伤。 导致治疗停止的TRAEs包括一例4级免疫介导的肝炎和一例3级皮疹。 三名患者因3级周围神经病变停止BV治疗而继续使用纳武利尤单抗治疗，并且在数据收集截止后仍然接受治疗。
总共有17名（59％）和16名（53％）患者有一个或多个周期的纳武利尤单抗和BV延迟治疗。 使用纳武利尤单抗和BV治疗的患者，延迟治疗周期比例分别为总周期的14％和15％。 所有治疗总周期中，在纳武利尤单抗和BV治疗组中分别有11％（22/197）和12%（21/182）的治疗周期因为治疗相关的AEs而延迟。 导致剂量延迟或减量的最常见的AEs是中性粒细胞减少患者（9名包括7名3级，2名2级）和周围神经病变患者（5名，2级）。 2级周围神经病变（n = 5）和外周感觉神经病变（n = 1）导致BV的剂量减少。 没有完全解决的情况：一名患者改善至1级，三名患者成为3级，导致BV停药。
10名患者共报告了15种免疫介导的AEs，包括4例甲状腺功能亢进症（1级和2级），3例皮疹（2级和3级），2例急性肾损伤事件（分级为 2和5）和甲状腺功能减退症（1级）；结肠炎（3级），斑丘疹（3级），输液相关反应（2级）和甲状腺炎（1级）各1例。 免疫调节药物用于治疗60％的免疫介导的AEs。在研究随访期间有5名患者死亡，4名因疾病进展而死亡，1名因脓毒症死亡，被认为与治疗无关。
研究结论
总之，对于R/R PMBL患者，纳武利尤单抗联合BV显示出较高的协同抗肿瘤效应，ORR为73％，CR率为37％；与治疗相关的毒副反应安全可控。这一联合方案有助于帮助患者桥接到其他可治愈的巩固治疗方法。
编译及审校组成员
审校及组稿
张旭照
浙江大学医学院第二附属医院 血液科 主治医师
编 译
吴照星
浙江大学 血液学博士
参考文献：
1.Zinzani PL, et al. Leukemia. J Clin Oncol. 2019 Aug 9:JCO1901492. doi: 10.1200/JCO.19.01492.
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