乳腺癌新辅助化疗的磁共振成像研究进展

周世凯，张翔，厉红元

重庆医科大学附属第一医院

　　近年来，乳腺癌的发病率越来越高，已跃居我国女性恶性肿瘤的第一位。乳腺癌新辅助化疗（NAC）主要用于局部进展期乳腺癌手术前的治疗。有研究比较了NAC和辅助化疗，发现二者在无病生存率和总生存率上无显著的差别；但是，接受术前化疗患者有更多接受乳腺切除术或保乳手术的机会【1-2】，使NAC的应用越来越多。另外，术前化疗比术后化疗的一个额外优势是其提供了监测原发性肿瘤反应的机会。完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）在无病生存率和总生存率上有显著差异。然而，有相当部分患者化疗不敏感甚至出现肿瘤进展，这部分患者没有从化疗中获得益处反而承受化疗的不良反应，为此，对接受NAC的乳腺癌患者应该进行早期评估。有研究发现，磁共振成像（MRI）的早期预测作用优于查体、钼靶及B超，MRI特别对肿瘤的CR有较好的预测作用。通过早期评估对NAC进展患者，可更换治疗方案，包括更改化疗方案或选择手术治疗等。

通信作者：厉红元（[e-mail]）

原文参见：现代医药卫生. 2017;15(33):2294-2297.

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　　1　MRI的优势

　　虽然乳腺X射线摄影和体格检查是乳腺癌的常用筛查方法，但这些检查对NAC后肿瘤的微小变化作用较差。近年来的研究发现，MRI的弥散加权成像及动态增强技术等用于监测NAC早期疗效具有较好的优势，并成为研究的热点。MRI有无创、无辐射及软组织辨别力高等优点，且能够反映组织的生理功能、代谢的信息，因而在乳腺癌NAC患者预后评估及疗效评价中的应用逐渐增多。MRI是一种三维成像，具有高灵敏度和高分辨率的技术，由于其无辐射的特点，可反复用于NAC患者，监测其治疗的反应。目前，有关评价NAC后肿瘤反应的方法有MRI、乳腺钼靶检查、超声及查体，大量的研究表明MRI评估最准确。有研究人员在一项68例研究中，比较了查体、超声、MRI3种方法与病理组织测定的肿瘤大小，发现在评估化疗后和术前肿瘤的大小上，MRI优于临床查体和超声评估，其中术前MRI测量大小与术后病检的相关系数（r）为0.749，而查体与超声分别为0.439、0.612，提示MRI在评估NAC的疗效上有更高的准确性【3】。另外，MRI对评估肿瘤大小变化、定位肿瘤的边界及有效判断肿瘤的多灶性或多中心性也有优势。

　　MRI对化疗反应具有较高的敏感性，能有效区分化疗后纤维化与肿瘤的残留，其根据病灶对比增强的增加或降低提示化疗是否有效，在发现肿瘤大小变化以前便有可能了解到化疗效果。由于有效的预测因子可以挽救患者无效的治疗，因此，最近10余年有研究关注在NAC早期的肿瘤变化情况【4-5】。影像学传统上追踪的是解剖学上的变化，但是在化疗早期，部分肿瘤大小的变化较小或没有变化，磁共振技术如动态对比增强MRI（DCE-MRI）、弥散加权成像核磁共振（DWI）和光谱反映肿瘤生物学的不同方面，从而提供了病变的反应治疗额外的信息，这在化疗早期显得尤为重要。

　　2　疗效的评估

　　如何评价MRI在病灶测量中的准确性，临床研究将MRI测量的术前残余病变大小与现行“金标准”即术后病检病灶大小相比较，虽然多数研究中二者r值有不同，但几乎所有的研究均提示，由MRI测量的肿瘤大小与病理大小有显著相关性，r值多波动在0.7～0.8【3-8】。然而，有研究也提供了MRI明显低估的例子或高估残余肿瘤的范围【3-6,9-10】。有研究者对58例NAC患者进行MRI检测，发现对化疗反应良好的患者，MRI往往低估了残余肿瘤的大小，这一发现可能是由于化疗后肿瘤血管功能降低或残余肿瘤弥散分布的结果。所以，虽然MRI测量的肿瘤大小与残余肿瘤的病理大小有显著的相关性且准确性高于查体及传统影像学，但也有一定的差异，因此，在MRI上未见残留的肿瘤时，依然需要外科手术，以待病理证实。

　　评价病变大小变化的标准方法需要同时用影像学、查体、病理来检测肿瘤对化疗的反应。单一的直径测量是最简单的方法，也是WHO指南目前推荐使用的标准。WHO标准定义CR为所有可见病变的消失并维持4周以上；PR为肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少大于或等于50%并维持4周以上；好转（MR）：肿瘤病灶的两径乘积缩小25%以上，但小于50%无新病灶出现。SD：肿瘤病灶两径乘积缩小小于25%，或增大大于25%，无新病灶出现；PD：肿瘤病灶两径乘积增大大于25%，或出现新病灶。实体瘤疗效评价标准（RECIST）是测量治疗反应的最新标准方法，也是运用最广泛的方法。基于最大直径，RECIST定义CR为靶病灶完全消失，PR为下降大于或等于30%，PD为增加大于或等于20%，SD为PR与PD水平之间。虽然公认的体积测量比单经或双径的线性尺寸有可能更好地估计肿瘤的大小，但用传统方法测量体积困难，所以一般在实际应用中较少采用。有研究表明，可以通过MRI测量肿瘤体积变化，以推断其对化疗的反应【11-17】。Martincich等【11】总结了30例患者，发现MRI测量肿瘤体积比通过查体、钼靶及彩色多普勒超声（彩超）测量的最大直径得到的假阳性结果低，而使用磁共振计算体积，相对于测量最大直径，使特异性从53%增加到84%，阳性预测值从53%增加到77%【11】。Partridge等【14】发现，在接受新辅助治疗的58例患者中，化疗后磁共振上肿瘤体积的基线是最强的预测无病生存率因素（P=0.002），表现优于磁共振上最长径基线（P=0.003）和初步查体（P=0.033）；该研究还发现，磁共振测量的肿瘤体积的最终变化（P=0.015）比在MRI的直径变化（P=0.077）或最终查体测量的直径变化（P=0.27）对预测无病生存率有更强的显著性。2000年RECIST指南指出，虽然体积的方法更有效，但测量体积的技术“尚未被广泛使用，许多还没有被验证”。在RECIST附录中，一些研究给出的肿瘤反应的体积界定值为体积降低大于或等于65%为PR，体积增加大于或等于20%为PD，可供大家参考。对于弥漫性病变的模式，利用直径来确定肿瘤大小是非常不敏感的，Chen等【10】通过MRI观察到一个小叶癌患者NAC后有一个0.5cm的肿瘤残留，但该患者有零散的残留癌细胞分布在一个6.0cm的区域组织。综上所述，测量肿瘤的体积比肿瘤的直径对于乳腺癌的治疗反应更准确，但对于临床查体、传统影像学检查，甚至病理检查，测量体积均不现实或难度极大，另外，在取代直径作为评价标准之前，其必须需要大量的、多中心的临床试验予以验证。

　　目前，NAC在临床的广泛应用，使乳腺癌患者从中获益；但是，目前还没有一个标准的方法在术前进行评估。早期预测肿瘤对NAC的效果，可以指导下一步治疗策略。MRI评估NAC前后肿瘤变化的优势，使其在临床的应用更加广泛。乳腺MRI有可能用来跟踪肿瘤大小和微环境的变化，这是治疗过程中对治疗反应的有效监测。已被证明对化疗反应有预测作用的相关MRI参数包括初始病灶形态、病灶大小的变化、增强动力学参数、表观弥散系数（ADC）。另外，胆碱浓度、T2值和水、脂肪比例，通过磁共振质子波普成像（H-MRS）检测，也显示出相关性。无病、无复发或总生存期的增加是乳腺癌治疗的最终目标。另外一些根据追踪生存率的研究已经发现MRI具有对生存率的预测价值【14,17】。

　　3　MRI的各种技术在乳腺癌NAC的应用

　　增强MRI通过测量病灶大小的解剖学变化跟踪肿瘤对治疗的反应性。病灶大小的变化可以用来预测NAC后的病理反应。Padhani等【18】发现，在治疗开始后的第21天，14例化疗有效病例中的12例病变大小有显著的减小，在对化疗无效的7例病例中，有6例病变大小无变化或有增大，这提示NAC过程中病变大小的早期变化可以预测病理反应。根据美国放射学会MRI-BIRADS的临床诊断标准，这种图像质量的提升使得放射科医师评估病变的形态，包括大小、形状、边缘和内部的增强模式更加容易。除了尺寸的变化，Esserman等【19】发现，高品质的磁共振图像的三维模式中初始病变更加准确描述有可能预测的治疗反应。

　　DCE-MRI是通过综合病灶的形态学和动态强化特征，提供肿瘤的血流动力学变化信息，观察肿瘤治疗的反应。DCE-MRI血管信息本质上是由于造影剂通过血管流实时成像，是评估乳腺癌NAC后残留病灶大小及完全病理缓解最为可靠的检查手段。DCE-MRI通过对早期强化率（IS）、细胞外血管外间隙容积（Ve）、容量转移常数（Ktrans）、速率常数（Kep）等的监测，在肿瘤体积缩小之前，根据上述指标在NAC前后的变化，预测NAC的疗效。Ah-See等【20】通过对37例患者行1次NAC后的MRI上述相关参数进行了分析，结果提示上述参数对NAC是否有效有一定的预测作用。Prevos等【21】通过对9项研究的荟萃分析显示，在NAC早期，应用MRI对乳腺病变进行检测，上述参数值在化疗有效组和无效组中具有显著性差异。上述血流动力学参数有可能提供其他治疗反映信息。

　　DWI是另一种功能成像，以图像来显示分子微观运动的检查技术，DWI成像是由组织中自然发生的布朗运动来测量水的流动性。在弥散加权时，水分子的布朗运动可以用磁共振测定定量表达的ADC。ADC已被证明与组织结构相关，在病变与正常组织的ADC通常是较低的，这是一般归因于与癌组织有关的增加的细胞密度【22】。肿瘤组织因细胞密度高，水分子的运动受限，NAC后细胞的凋亡使组织细胞密度降低，ADC值增加，这可以作为在肿瘤体积缩小前观察肿瘤早期是否对化疗有反应。Park等【23】对行NAC的53例患者在化疗前后测量肿瘤ADC值，显示化疗有效组的化疗前ADC值显著低于无效组，并与病理结果对照，发现预测化疗有效的敏感度为94%，特异度为71%，提出肿瘤表观弥散系数值可作为评价NAC疗效的指标之一。Sharma等【24】比较了肿瘤在第1周期NAC后其体积的变化和ADC值的变化，发现ADC值的变化更显著；认为治疗后ADC值的增加可能是由于治疗引起的细胞损伤，损害的细胞膜和细胞内水分子有更大的流动性。

　　H-MRS是利用创造磁场质子差异来区分额外的代谢分子。目前，利用H-MRS技术，通过测量恶性肿瘤中的代谢分子-胆碱的变化来反映其治疗效果。MRS监测治疗反应在不同器官通常依赖于特定代谢产物的比率的变化。在乳房，只有总胆碱、脂肪和水的浓度是由质子光谱可视化，研究表明质子光谱中的总胆碱浓度的变化是治疗有反应的预测指标。多项研究表明，总胆碱浓度的减少通常提示病变是对治疗有反应【25-27】。Meisamy等【27】对13例患者的MRS研究中发现，显著总胆碱浓度降低可早在化疗开始后的24h。H-MRS还能够测量组织的水和脂肪比值。有报道水和脂肪比值与治疗反应的变化相关联【15】，认为在恶性肿瘤组织中水和脂肪比率升高，降低时表明对治疗有反应，但是乳腺核磁共振H-MRS因为客观技术上的难题，目前使用较少。

　　4　小结

　　本研究提示，相比现有的传统方法，MRI评估肿瘤大小准确性更高，且MRI不仅可以测量解剖病变大小的变化，对化疗后纤维化的判断价值也更高，另外使用DCE-MRI、DWI和MRS等功能成像技术可以跟踪血管、细胞和代谢变化。这些功能成像技术使NAC的早期研究成为可能，早期治疗反应的预测因素使监测个体化治疗的疗效成为可能，从而有助于实现个体化医疗的目标。相信随着MRI技术的进步，今后MRI技术在该领域应用将更加广泛。

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