陈根：首次揭示，70岁后细胞衰老之谜

文|陈根

从古至今，“死亡”都是人们不愿提及的话题，在中国传统文化中，一切与“死”字相关的字眼，都会找到另一种说法替代。人人都害怕死亡，但人人都会死亡，而衰老就是死亡的前奏。

百度百科是这样定义衰老：“衰老指机体对环境的生理和心理适应能力进行性降低、逐渐趋向死亡的现象。”世界卫生组织是这样解释衰老：“衰老是体内各种分子和细胞损伤随时间逐步积累的过程”。当机体适应性降低到一定程度、当分子细胞损伤到一定程度，就会出现断崖式衰老，而这个年纪在70岁。

虽然研究已经发现70岁后人的身体会迅速衰老，但是其中机制并不清晰。为了揭开这一谜底，近日，英国维康桑格研究所、Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所的科学家联手完成一项研究。他们分析了从新生儿到老年人年龄不等的10个个体，对3579个血液干细胞的全基因组进行了测序。

结果发现，65岁以下的成年人产生的血细胞来自2万到20万个干细胞，每个干细胞的贡献量大致相同，大多属于克隆性造血。相比之下，70岁以上老年人群的血细胞来源大幅下降，甚至仅分化于10~20个干细胞。

经过进一步分析，发现这些“高活性”干细胞往往积累了大量突变，并会因体细胞突变过程的驱动，数量进一步扩大，最终占据人体骨髓主导地位，造成老年人血细胞群体多样性不可逆的减少，并扰乱正常功能性成熟血细胞的产生。

这些发现促使该团队提出了一个模型，在该模型中，与年龄相关的血液生成的变化源自体细胞驱动突变，这些突变导致克隆干细胞主导了老年人的骨髓，在其身体的许多其他组织中随着年龄增长而增多。

具体来说，由DNMT3A突变驱动的克隆在年轻人中扩张迅速，而在老年人中则减速。TET2突变驱动的克隆在人的一生中是均匀生长的，但在75岁以后，它们比dnmt3a突变的克隆更常见。另外，剪接基因U2AF1和SRSF2发生突变的克隆只在生命后期进行扩增，并表现出一些最快的生长。

该研究首次表明，在整个生命中逐步积累的突变，会导致老年血细胞数量出现巨大变化。这种变化恰恰反应了为什么70岁以后身体会迅速衰老。