本文主要从以下几个方面讲述
●妊娠期间微生物组的变化
●影响婴儿微生物群的因素
●母体微生物对后代免疫的影响
●微生物对儿童疾病风险的影响
1
妊娠期间微生物组的变化
几十年来,人们对妊娠相关的激素和代谢变化进行了广泛研究,而对妊娠期间发生的微生物组成变化的研究则较少。
✦母体微生物群发生显著变化
母体微生物群在怀孕过程中发生了显著变化,其特征是微生物群落内丰度和多样性或α多样性降低,微生物群落间丰度或β多样性增加。
这些变化受育龄妇女营养、胎龄、遗传、种族和环境因素的差异影响。此外,孕期母体微生物群组成与母体饮食、孕前体重和孕期体重增加相关,并表明肠道、阴道、口腔和胎盘微生物群可能会根据母体生活方式和孕期环境暴露而发生变化。
孕期母体微生物组成变化
Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022
健康怀孕的特点是不同部位微生物组丰度和多样性的增加和减少。口腔、胎盘、肠道和阴道微生物组的改变与妊娠炎症和整体健康有关。
细菌的种类(放线菌属、变形菌属、厚壁菌门和拟杆菌门)分别按颜色(绿色、红色、蓝色和黄色)区分。微生物群落多样性在文本中用黑色箭头表示,它们各自的增加和减少。
肠道微生物组
在整个孕期,肠道微生物组对于营养素获取、免疫重塑和抵抗病原体至关重要。对人类微生物组的研究发现,肠道微生物组的组成在怀孕过程中发生变化,并与生理和代谢变化相关。
✦妊娠期间肠道微生物改变
妊娠前期体重指数较高或患有妊娠期糖尿病的女性在妊娠晚期发现β多样性微生物群落水平升高,且在产后持续存在。还发现,在适当的营养干预后,妊娠期糖尿病患者表现出α多样性增加。
这些发现表明,怀孕是一个动态过程,根据女性怀孕前和怀孕期间的身体状态(即体重和激素水平)、心理压力和环境因素,改变了微生物组特征;所有这些都会在怀孕期间影响肠道微生物组的组成。
·怀孕前三个月与正常妇女相似
例如,在怀孕的前三个月,母体肠道微生物组的组成与健康的非孕妇相似,其中厚壁菌(Firmicutes)比拟杆菌(Bacteroides)占优势。
·三个月后产丁酸的细菌减少
在头三个月后,母体肠道微生物群中产生丁酸的细菌(如普拉梭菌)减少,双歧杆菌(Bifidobacteria)、变形杆菌(Proteobacteria)和乳酸产生菌增加。
反过来,肠道微生物组的改变可能会对妊娠疾病的发生率、胎儿状况、妊娠结果和胎儿免疫发育产生重大影响。
✦激素变化影响细菌生长
·双歧杆菌增加
妊娠相关的激素变化也与宿主激素引起的微生物组组成改变有关。向雌性小鼠补充了孕激素,并确定双歧杆菌(Bifidobacteria)丰度增加,孕激素促进了孕晚期双歧杆菌的生长。
此外,母体胃肠粘膜免疫反应的变化,以及妊娠期间代谢激素的变化,可能引发低级促炎状态,从而诱导肠道通透性,促进葡萄糖从肠道上皮向内腔扩散。这可能会导致体重增加,进而改变肠道微生物组组成。
总的来说,最近的研究结果表明,整个孕期肠道微生物组组成发生了显著变化,与初始体重和饮食、体重增加、炎症水平和代谢参数有关。
✦怀孕对免疫性疾病存在有益影响
有趣的是,怀孕对某些自身免疫性疾病,包括炎症性肠病的病程有有益的影响。
炎症性肠病包括一组广泛的疾病,这些疾病具有潜在的免疫介导的失调和各种肠道炎症状态。
炎症性肠病的两种主要形式为溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。
肠道微生物组的组成对炎症性肠病的临床过程很重要,在大多数炎症性肠病病例中,由于肠道失调,细菌多样性降低。
注:炎症性肠病与肠道菌群的关联在谷禾前不久的文章中有具体描述。
·怀孕期间炎症性肠病改善
新出现的证据表明,在怀孕期间和怀孕后,炎症性肠病的总体病程有所改善。雌激素和孕酮通过积极调节肠道上皮,对疾病活动有有益影响。
这些激素缓解了压力,减少了促炎细胞因子的产生,刺激了伤口愈合,并增加了上皮屏障功能。
注意:妊娠对炎症性肠病的积极影响可能取决于患者的特征,例如潜在的遗传风险因素、妊娠前或妊娠期间持续的疾病严重程度、环境因素(即饮食、药物、酒精)以及随后对微生物组组成的影响。
阴道微生物组
阴道微生物组由许多细菌物种控制,包括乳杆菌属(Lactobacillus)以及梭状芽孢杆菌目(Clostridium)、拟杆菌(Bacteroidales)和放线菌目(Actinomycetales)的成员。
✦阴道微生物组在母婴健康中有重要作用
·抑制细菌和病毒
例如,乳杆菌属(Lactobacillaceae)的不同成员可以增强阴道健康的各种特征。这些产乳酸细菌在维持低pH值(<4.5)方面发挥了作用,从而形成了抵抗病原体入侵的屏障。它们还分泌可以抑制泌尿生殖道细菌和病毒感染的代谢物。
·产生细菌素,杀死病原体
此外,除了降低阴道pH值和增加阴道分泌物以防止致病菌进入子宫并引起感染外,乳酸杆菌还会产生细菌素,杀死入侵的病原体。
在母体阴道道中发现的某些细菌种类也可能具有抗菌特性,有助于预防细菌性阴道病和淋病奈瑟菌感染。
✦怀孕后阴道微生物多样性降低
在阴道分娩期间,新生婴儿接触阴道微生物群,这对婴儿微生物群的定植至关重要。重要的是,与未怀孕妇女相比,随着妊娠进展,母体阴道微生物组发生变化,总体细菌多样性降低,不过乳酸杆菌(Lactobacillales)、梭状芽孢杆菌(Clostridiales)、拟杆菌(Bacteroidales)和放线菌目(Actinomycetales)的优势增加。
最近证实,随着乳酸杆菌的增加,母体阴道微生物组的多样性降低,支原体和脲原体的含量降低,这两者都与早产和出生体重低等负面结果相关。
·微生物变化可能是为了保护胎儿
在孕妇体内观察到的阴道微生物组变化可能是保护胎儿健康和在出生时提供特定微生物种类的适应性反应的一部分,因为健康妊娠相关微生物组的变化可能会使母亲容易产生负面健康结果。
母体阴道微生物组组成取决于胎龄和种族。有趣的是,怀孕后期的母体微生物群落与未怀孕状态的相似。
注:也有研究整个怀孕期间没有发现阴道微生物组有任何显著变化。然而,他们发现产后阴道微生物群落与分娩后长达一年的肠道微生物群落更为相似。在他们的研究中,分娩后检测到从乳酸杆菌到各种厌氧细菌的转变,包括Peptoniphilus、Prevotella和Anaerococcus。
✦细菌性阴道病
通常,当阴道群落内的乳酸杆菌浓度改变时,会发生生物失调。阴道失调的特点是乳酸杆菌的丰度低,厌氧微生物增多。
细菌性阴道病(BV)是一种由阴道中自然发现的细菌过度生长引起的阴道炎症,是妊娠期最常见的一种生殖道感染。细菌性阴道病是一种由阴道环境变化引起的病症,它允许机会致病菌在阴道区域定居。怀孕期间的细菌性阴道病对母亲和孩子都是健康风险。
机会致病菌——正常菌群与宿主之间、正常菌群之间,通过营养竞争、代谢产物的相互制约等因素,维持着良好的生存平衡。在一定条件下这种平衡关系被打破,原来不致病的正常菌群中的细菌可成为致病菌,称这类细菌为机会性致病菌,也称条件致病菌。
·细菌性阴道病有更高的早产风险
一些初步研究表明,患有细菌性阴道病的孕妇存在更高的早产风险,这突出了怀孕期间阴道微生物组的重要性。
✦影响细菌性阴道病的因素
多年来,营养被认为是细菌性阴道病发展的一个因素。报告称,妊娠期缺铁和维生素D与细菌性阴道病风险增加有关。
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·富含纤维的饮食发病率降低
在一项平行研究中,维生素A、维生素C、维生素E和维生素b-胡萝卜素的血清浓度较低与细菌性阴道病相关。最近的一项发现表明,富含纤维的饮食与细菌性阴道病发病率降低相关。
·超重和肥胖发病率更高
此外,一项流行率研究得出结论,超重和肥胖女性的细菌性阴道病发病率更高。这些发现强调了饮食对阴道微生物组组成的影响,进而强调了微生物组对怀孕期间阴道健康的重要性。
口腔微生物组
▸ 口腔含有仅次于肠道的第二大的微生物组,里面居住着700多种不同的细菌,包括链球菌(Streptococcus)、乳酸杆菌、葡萄球菌(Staphylococcus)和棒状杆菌。
微生物定植于牙齿的硬表面和口腔粘膜的软组织,通常以生物膜的形式存在。
注:微生物组研究的一个局限性是在没有交叉污染(即肠道或肺部)的情况下对微生物组进行采样。然而,由于口腔微生物组采样的简便性,它已成为迄今为止研究最深入的微生物组。
口腔微生物组在促进健康或疾病进展中起着关键作用。它对于维持口腔稳态、保护口腔和预防疾病发展至关重要。
✦怀孕期间口腔微生物发生变化
·总活菌数显著增加
在怀孕的不同阶段,口腔微生物组的组成会发生变化。在对非怀孕妇女口腔中存在的七种常见细菌种类的丰度进行比较时,妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期发现,与非怀孕妇女相比,怀孕期间的总活菌数显著增加。与其他妊娠阶段相比,妊娠早期存活微生物计数最高。
·妊娠中期致病菌水平升高
与未怀孕妇女相比,妊娠早期和中期组牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas)和放线聚集杆菌(均为致病菌)的水平升高。
牙龈卟啉单胞菌是一种非酵解糖的革兰氏阴性厌氧球杆菌,是研究广泛且证据充足的重要牙周致病菌之一。
最后,念珠菌(Candida)水平在妊娠中期和末期显著升高。有趣的是,雌激素与念珠菌感染有关,并可能解释怀孕期间念珠菌的丰富。
尽管口腔微生物组已被广泛研究,但口腔微生物组与饮食和妊娠结合仍是未来研究的领域。
胎盘微生物组
▸ 胎盘是孕期母亲和胎儿之间的主要营养和激素调节界面。它在感知和引导母体营养信号到胎儿方面发挥着重要作用。
✦胎盘连接母体和胎儿的物质交换
胎盘促进氧气和生长因子向胎儿的交换,并将废物从胎儿转移到母体循环系统。
虽然长期以来认为胎儿和胎盘是无菌环境,不过这是一个有争议的话题。
最近有证据表明,在分娩前通过胎盘进行微生物交换。健康孕妇的脐带血、羊水和胎盘中检测到微生物颗粒。然而,这种细菌DNA是否是细菌从母亲血液中定植或易位的证据尚不清楚。
·细菌可能由母体经胎盘进入胎儿
一些理论表明,细菌可能由免疫细胞通过血流和淋巴进入胎盘,并通过胎盘进入胎儿一侧,以帮助启动胎儿免疫系统。事实上,在健康新生儿的胎盘组织中检测到几种细菌种类,包括放线菌属(双歧杆菌、丙酸杆菌、链霉菌、红球菌)、厚壁菌属(乳杆菌)、拟杆菌属(拟杆菌)和变形杆菌属(大肠杆菌、肠杆菌)。
此外,在通过剖宫产分娩的健康母亲的所有29例胎盘活检中发现了乳酸杆菌和双歧杆菌(Bifidobacterium)。
✦胎盘中的微生物组暂不明确
尽管如此,最近一项更有力的研究表明,没有证据表明人类胎盘内存在微生物组,尽管它可能含有潜在的病原体。他们证明,胎盘样本中的大多数阳性细菌信号是出生或实验室污染的结果。
然而,在同一项研究中,该小组在临产前采集的约5%的样本中发现了无乳链球菌(S.agalactiae)的证据。由于无乳链球菌是新生儿败血症的主要原因,胎盘可能是败血症新生儿感染的起始部位。
注:新生儿的败血症和早产也归因于母体口腔感染,如牙周病。此外,胎盘中发现的细菌门与母体口腔中发现的菌门最为相似。尽管似乎有一些证据表明母亲和胎儿之间存在胎盘微生物组交换,但对分娩期间或分娩后以及实验室中污染的担忧仍然是科学界争论的话题。
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影响婴儿微生物群的因素
母亲的健康状况和微生物群状况对儿童微生物群的定植和发展有着深远的影响。同样,在出生时和婴儿早期建立健康的肠道微生物群对儿童免疫系统的发育和成熟至关重要。
由于共生微生物群在肠道免疫中起着关键作用,任何改变其组成的环境或宿主因素都可能导致负面健康结果。我们在此罗列了一些影响婴儿微生物群定植和发育的主要因素:母体营养、分娩方式、妊娠期和围产期抗生素的使用、喂养类型和胎盘微生物群。
产妇营养不良
什么是营养不良?
世界卫生组织将营养不良定义为“人体能量或营养摄入的不平衡(不足和过量)”。营养不足和营养过剩都被认为是营养不良的表现形式;然而,过度摄入某些特定营养素通常被称为肥胖。
营养不良包括缺乏基本的宏观和微观营养素,发育迟缓、消瘦和体重不足。营养过剩包括超重和肥胖,其特征是营养消耗过量和体质指数超标。这两种形式的营养不良都可能导致非传染性饮食相关疾病的发展,如心脏病、中风、糖尿病甚至是癌症。
✦营养不良的影响
·增加了疾病和死亡率
营养不良是一个全球性的问题,它影响着每个国家的人民,最脆弱的人群是中低收入国家的五岁以下儿童和育龄妇女。营养不良增加了母亲和儿童疾病和死亡的可能性,是五岁以下儿童死亡的主要原因,占所有死亡人数的近一半(45%)。
·导致肠道微生物失调
营养不足和营养过剩都会导致屏障功能和肠道完整性失调,从而导致生物失调。如前所述,在怀孕期间,健康且平衡的微生物组保护母亲和胎儿免受机会病原体的侵害,产生妊娠发育所需的营养物质,并将营养物质吸收到血液中,以促进胎儿健康成长。
当微生物组因营养不良而受损时,这些有益功能就会丧失,导致母体肠道炎症水平升高。孕期营养不良还与围产期并发症、流产和早产风险增加、出生体重低以及婴儿后期心血管疾病、中风、糖尿病和癌症等非传染性饮食相关疾病的发生有关。
✦母体营养对微生物群影响的一些研究
大多数关于母体营养在促进婴儿健康微生物群中的作用研究都是在动物模型中进行的。
怀孕期间高脂饮食与微生物组成的差异相关
与正常饮食对照组相比,热量限制的怀孕小鼠的细菌组成和肠道微生物组的多样性没有显著差异。
然而,与正常饮食的雌性小鼠相比,怀孕前和怀孕期间喂养高脂肪饮食的雌性老鼠在怀孕后期肠道微生物群发生了变化。
营养与婴儿的生长结果相关
检查了营养不良婴儿的母乳,发现与健康婴儿母亲的母乳相比,唾液酸化的母乳低聚糖(HMO)的含量显著降低。
在小鼠和小猪后代的饮食中添加唾液酸化的母乳低聚糖可以改善婴儿的生长结果。不过目前只有少数研究关注了孕期母体营养在人类中的作用。
素食导致罗氏菌和毛螺菌丰度增加
另一项研究指出,素食导致微生物中罗氏菌属(Roseburia)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)的丰度增加,而与杂食性饮食相比,未检测到a多样性的差异。高脂肪、低纤维摄入孕妇的细菌密度较低。
此外,在怀孕早期,不饱和脂肪酸的高摄入量也与微生物密度降低相关。一项队列研究表明,早产母亲在怀孕期间维生素D和视黄醇摄入量较高,与微生物a多样性降低和促炎性及变形杆菌丰度增加相关。
视黄醇又称为维生素A,对于人体的多项生命活动都具有非常重要的作用。
反过来,维生素E的摄入与促炎性的减少相关。在超重孕妇中,膳食纤维和多不饱和脂肪酸导致微生物群丰富度更高,血清中zonulin蛋白水平降低。
zonulin是一种不利调节肠道紧密连接通透性的蛋白质。
✦营养不良导致微生物缺乏
一项纵向比较研究报告称,与健康对照组相比,严重急性营养不良儿童(由食物和水不安全以及母乳喂养不足引起)存在肠道微生物组缺乏和发育不成熟。
含有严重急性营养不良微生物群的小鼠也被发现具有较高水平的无害梭状芽孢杆菌(Clostridium)和沃氏嗜胆菌属(Bilophila wadsworthia),这两种细菌分别与免疫受损患者和炎症性肠综合征有关。
产妇产后时期微生物群的变化显著。母亲的微生物群在出生一个月后仍未恢复到基线水平。产后的特点是激素发生剧烈变化,包括孕酮和雌激素水平大幅下降。孕期不饱和脂肪酸消耗量的增加与分娩后变形杆菌(Proteobacteria)和厚壁菌(Firmicutes)的丰度相对于其他门的减少有关。
注:由于只有少量关于产后期的研究,因此需要进一步调查,以更好地了解这一阶段的微生物群。
✦母体营养不良会影响营养输送
·营养不良易导致宫内生长受限
母亲营养不良也会影响胎盘的营养输送和大小,并与炎症途径增加导致的宫内生长受限(IUGR)相关。
低出生体重与宫内生长受限相关,这涉及胎盘结构、形态受损和胎盘血管系统异常发育,从而损害胎盘营养物质的运输。在这些条件下,发育中的胎儿表现出较低的代谢率和较慢的生长率,以弥补营养不足。因此,胎儿的生长潜力低于其胎龄的正常水平。
·非传染性疾病风险增加
妊娠期间的母体营养限制也可能以男性特有的方式影响妊娠后半期胎儿脑内大麻素系统的发育,这在母体营养限制的狒狒模型中提供了证据。宫内生长受限可能导致非传染性疾病的风险增加,如代谢综合征、胰岛素抵抗易感性、2型糖尿病和成年期心血管疾病。
注意:除了营养不足,胎盘功能不全还可能由母亲年龄、吸烟和吸毒、高海拔妊娠、胎盘血流异常(子痫前期)、感染、炎症和胎儿先天性疾病引起。
// 建议
为了使母亲和婴儿拥有更好的健康,需要关注孕期和产后的营养摄入,尽量保证饮食均衡且有营养,不缺乏也不过量。
分娩类型
✦分娩类型对婴儿早期微生物群有影响
分娩类型对婴儿早期微生物群的定植有影响。由于暴露于阴道、粪便和皮肤微生物群,大多数早期微生物定植发生在自然分娩期间。
·阴道分娩
阴道分娩期间,兼性厌氧菌(如大肠杆菌、葡萄球菌和链球菌)定植于新生儿肠道,并允许严格的厌氧菌(例如拟杆菌和双歧杆菌)增殖。
·剖腹产分娩
相比之下,剖腹产出生的婴儿改变了微生物组,这可能会影响以后的健康。剖腹产婴儿的双歧杆菌和拟杆菌定植延迟,艰难梭菌水平较高。
基于丙酸杆菌、棒状杆菌和链球菌(Streptococcus)在剖腹产婴儿中增加,新生儿肠道微生物组存在显著差异,这与皮肤微生物组相似,而在阴道产婴儿中观察到乳酸杆菌和普雷沃氏菌(Prevotella)水平增加,这与母体阴道微生物组相似。
✦出生地也会影响婴儿早期微生物
有趣的是,婴儿出生的地点也会影响婴儿早期微生物群的定植。发现,与家庭分娩相比,在医院阴道分娩的婴儿中梭状芽孢杆菌(Clostridium)和肠杆菌(Enterobacteriaceae)的水平更高。
通过对771名足月医院出生的婴儿和母亲进行纵向抽样和宏基因组分析,在剖腹产婴儿和阴道分娩时使用母体抗生素预防或未在新生儿期母乳喂养的婴儿中,拟杆菌的母体传播受到干扰,以及肠球菌、肠杆菌和克雷伯氏菌等机会性病原体的高度定植,观察到的影响持续到出生后一年。
// 建议
阴道分娩相较于剖腹产分娩微生物群更健康。作为一种在新生儿中引入阴道微生物群的方法,阴道接种是一种很有前途的方法,可以恢复剖腹产婴儿的微生物组成。
该方法需要对新生儿进行擦拭,新生儿通常缺乏双歧杆菌和拟杆菌,这些细菌在出生时存在于母亲的阴道微生物组中。使用这种方法,已经被证明剖腹产婴儿的微生物组组成部分得到恢复。
抗生素暴露
改变早期微生物组的另一个主要因素是妊娠期和围产期使用抗生素。怀孕期间的抗生素治疗与新生儿第一次粪便中细菌多样性的减少以及肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度降低有关。
✦使用抗生素导致多样性降低
在生命早期使用抗生素也会导致物种和菌株水平上的微生物多样性降低,某些有益物种如梭状芽孢杆菌减少,抗生素抗性细菌如肠球菌的数量增加。抗生素暴露对后代微生物组更深远的影响将在后面继续讲述。
// 建议
由于抗生素的使用,婴儿的微生物多样性会降低,还会对健康造成一定影响。因此建议不是必要情况,尽量减少抗生素的使用。
喂养类型
✦母乳促进免疫发育
出生后,儿童微生物群发育的最重要因素是母乳喂养。母亲母乳是细菌、抗原、营养素和生物活性物质的唯一来源,所有这些都能促进婴儿免疫系统发育、新陈代谢和肠粘膜屏障功能。
·母亲的饮食影响母乳组成
母亲的饮食是母乳组成的重要因素。最近证明,母亲的饮食显著改变了母乳低聚糖的组成,地理位置和体重也在一定程度上影响母乳的组成。
一项全面系统综述得出结论,母亲饮食中脂肪酸、脂溶性维生素、维生素B1和维生素C都与母乳成分有关。
注:虽然强烈建议母乳喂养,但有时这是不可能的或不充分的,只能用配方奶粉代替。婴儿配方奶粉试图模仿母乳,通常以补充维生素、铁、脂肪酸和益生菌的大豆或牛奶等替代品为基础。
·母乳喂养下的主要菌群
尽管母乳成分因母亲健康状况、饮食、分娩方式和哺乳时间而异,但母乳主要由几个微生物属(葡萄球菌、链球菌、丙酸杆菌、鞘氨醇杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌)构成,并导致双歧杆菌、拟杆菌的早期定植,以及大肠杆菌和艰难梭菌的水平较低。
·配方奶喂养下的主要菌群
相比之下,配方奶喂养与母乳喂养婴儿相比,艰难梭菌(C. difficile)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和大肠杆菌(E. coli)的定植率更高,其肠道微生物组与更典型的成人模式相似。
✦母乳对于婴儿十分重要
母乳不仅作为细菌来源,还含有细菌抗原和其他生物活性物质,可刺激免疫系统的发育和成熟。最近,使用宏基因组方法发现,母乳喂养的样本中与免疫、代谢和生物合成活动相关的基因的共表达相比配方奶粉喂养的样本增加。
·促进免疫系统发育和调整
母乳中含有益生母乳低聚糖,可促进双歧杆菌生长,进而在免疫系统的发育和微调以及抑制致病物种生长方面发挥重要作用。这些研究证明了母乳喂养在早期婴儿微生物群发育和成熟中的重要性。
// 建议
条件允许的话,最好还是用母乳喂养婴儿(不过母乳喂养的前提需要保证母亲是健康的)。如果不行的话也应选用成分相似的配方奶进行喂养。
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母体微生物对后代免疫的影响
在婴儿期建立健康的肠道微生物群对于儿童日后免疫力的发育和成熟至关重要。孕期母体肠道微生物组可能通过细菌代谢物或免疫球蛋白直接或间接影响胎儿免疫发育。
肠-乳腺通路是肠道细菌在怀孕期间通过肠系膜淋巴网络从母体胃肠道向乳腺的生理易位机制,可能有助于后代的免疫发展。
尽管确切的机制尚待确定,但研究表明母体微生物组与胎儿免疫之间存在联系。
产前母子之间的微生物联系
Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022
怀孕期间,母婴界面存在定向微生物群影响。所谓的肠乳途径是怀孕期间肠道细菌通过肠系膜淋巴网络易位的潜在机制,被认为通过表观遗传变化诱导后代的免疫发育。
母体肠道细菌和代谢产物从母体胃肠道输送到乳腺,通过肠道-母乳轴影响产后肠道定植和免疫。母体的口腔和胎儿胎盘串扰会导致子宫内共生肠道细菌的早期定植,从而获得终身免疫。
细菌代谢物
怀孕期间,母体肠道中产生的代谢物(如短链脂肪酸)会转移到乳腺,在乳腺中通过母乳喂养传递给婴儿。
对微生物和代谢物的动物和人类研究为孕期微生物易位及其对胎儿免疫的影响提供了证据。例如,怀孕小鼠在妊娠晚期口服乳酸菌菌株乳酸乳球菌和唾液乳球菌,然后在小鼠的母乳和组织中检测到。
肠道微生物组产生代谢产物,在调节宿主免疫、生理和能量产生中发挥关键作用。
✦有助于婴儿生理发育
由于短链脂肪酸与人类微生物群、免疫和神经内分泌系统的相互作用,短链脂肪酸在人体稳态中发挥着关键作用,并可能有助于婴儿的神经、代谢和免疫发育。
母乳中由细菌或肠道人类细胞产生的代谢物,通过促进或抑制细菌生长的机制,帮助调节乳汁和婴儿微生物组组成。
将具有特应性表型的母亲与非特应性母亲的乳汁成分进行了比较,发现特应性妈妈的乙酸和丁酸水平明显较低,与婴儿体重指数呈负相关。
母亲特应性状态定义为有过敏症状,如特应性皮炎、哮喘和食物过敏等。同样,母乳激素瘦素和胰岛素水平的变化与婴儿肠道微生物多样性和通透性的差异有关。
✦调节宿主免疫
·母体视黄酸提高后代免疫力
母体视黄酸作为胎儿3型先天性淋巴细胞的调节因子,并通过诱导小鼠胎儿发育过程中的次级淋巴器官来提高后代的免疫力。
视黄酸——又称维A酸,是体内维生素A的代谢中间产物,主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。
3型先天淋巴细胞(ILC3)具有抗原呈递作用,可以激活T细胞反应。
·短链脂肪酸调节肠道免疫,防止致病性感染
微生物短链脂肪酸(包括丁酸、乙酸盐和丙酸盐)影响肠道免疫,调节结肠调节性T细胞(一种免疫T细胞的特殊亚群),增强口腔对食物的耐受性,并防止肠道致病性感染。
·对哮喘有积极影响
同样,妊娠期间的细菌代谢产物和母体饮食通过补充纤维和乙酸盐增强调节性T细胞的丰度和功能,对哮喘的发展产生积极影响,这在人类哮喘小鼠模型研究中得到了证明。
细菌代谢产物在母体-胎儿之间的联系是母亲和社会普遍关注的一个话题,因此,应在进一步的实验和综合研究中加以解决。
母体免疫球蛋白
在妊娠期间,母体免疫球蛋白(IgG)通过胎盘转移至胎儿,诱导出生前的被动体液免疫和出生后的先天免疫,以防止感染。
免疫球蛋白G(IgG)是血清中免疫球蛋白的主成分,约占血清中免疫球蛋白总含量的75%。
✦母体免疫球蛋白影响胎儿免疫力
母乳中的IgG抗体会影响产后微生物群和哺乳期的免疫力。母亲的母乳抗体也可以通过与细菌结合的胎盘运输,从而影响胎儿在子宫内的免疫规划。
母体IgG抗体在胎盘的合胞体滋养层细胞内主动运输并与新生儿Fc受体(FcRn)结合。一旦结合,IgG被包装到内体中,并保护其不被降解,直到其达到胎儿循环。
✦母体健康会影响免疫球蛋白
孕期母体健康状况也是免疫球蛋白转移至胎儿的关键因素。妊娠期高血糖降低了母亲母乳和血液中的免疫球蛋白丰度,并降低了IgG通过胎盘向胎儿的转移。
注:跨胎盘免疫调节也可能由其他细菌成分介导,如脂多糖、细胞因子和激素。
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微生物对儿童疾病风险的影响
微生物的组成因身体部位而异,并在不同个体内部和个体之间形成了不同微生物群落的独特环境。
✦肠道是微生物最丰富的区域
胃肠道内发现了最丰富的微生物多样性和丰度,主要以厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、放线菌门(Actinobacteria)和变形菌门(Proteobacteria)的兼性厌氧菌为特征。
✦微生物变化时会产生一系列影响
宿主-微生物关系复杂,当发生变化时,会对免疫、代谢和神经系统的稳态产生负面影响,导致对环境过敏原和营养刺激过敏。
这些影响主要通过免疫、神经、胃肠和内分泌调节肠-脑轴(一种调节体内稳态的双向神经体液系统)的组成部分对子宫中的后代进行表观遗传编程。
妊娠期的表观遗传调节
表观遗传机制是细胞分化的关键调节因子,通过在生物和病理条件下将环境线索印记到细胞和组织的生理学中来发挥作用。
注:与健康变化相关的所有暴露量的测量被称为暴露量,从怀孕开始就涉及环境和职业暴露。
在妊娠期间,DNA甲基化和组蛋白修饰打开和关闭基因,允许不同的细胞类型分化并获得胎儿暴露体的表观遗传记忆,这将在个体的整个生命周期中保存。
✦环境因素影响表观遗传
孕期母亲的生活方式、饮食、年龄、压力、感染和其他环境因素会影响母亲和胎儿的表观遗传途径,导致后代的遗传、代谢和神经发育改变。
在生命的前1000天,表观遗传调节和可塑性、胎儿器官发育和成熟与疾病易感性的印记一起被编程。如果外部因素不健康,可能会发生表观遗传变化,从而改变基因表达,增加成年后患病的风险。
微生物组与代谢发育
后代的表观遗传调控是通过母亲在肠-脑轴中的饮食成分进行的。这些成分包括叶酸和营养素,它们在母体肠道中代谢和吸收,从而帮助维持健康的肠道微生物群落。
✦肥胖和正常体重的母亲微生物组成不同
怀孕肥胖母亲的微生物群组成与正常体重母亲的明显不同,其特征是葡萄球菌(Staphylococcus)和肠杆菌(Enterobacteria)水平升高,拟杆菌和双歧杆菌水平降低。
·影响后代的健康
胃肠道改变扰乱了母体微生物群,影响了后代对代谢紊乱的敏感性,并产生长期影响。
例如,高脂饮食的母亲因脂多糖增加而导致的叶酸水平变化会影响肠道通透性和微生物组,进而影响婴儿的微生物定植,从而增加成年后的疾病风险。
动物模型为这一假设提供了进一步的支持
在妊娠期高脂饮食的狒狒模型中发现,高脂饮食会影响妊娠前和妊娠期间后代肝脏内源性大麻素成分的发育调节。胎儿大麻素系统的改变会增加成年后肝脏损伤和肥胖的风险。
综上所述,母体微生物组间接影响后代的代谢发育,因此可能是预防成年期胃肠道疾病的有效靶点。
✦母体代谢成分对后代的影响
·增加后代心血管病风险
很少有研究探讨孕期母体代谢成分通过表观遗传机制在后代免疫中发挥的调节作用。母亲饮食中长链多不饱和脂肪酸摄入量低会诱导血管生成因子基因的DNA甲基化,导致胎盘排列、血管调节发生改变,并增加后代晚年的心血管疾病风险。
通过胰岛素生长因子(IGF-1)启动子的组蛋白修饰,母体高血糖可能会增加成年后对胰岛素抵抗的敏感性。
·调节炎症反应
母亲补充膳食DNA甲基化物,如叶酸、维生素B12、胆碱、蛋氨酸和锌,可能有助于在胎儿细胞快速生长和增殖期间调节炎症反应。
胎儿发育过程中的炎症也可能诱导免疫系统过度激活并增加疾病风险。
·影响胎儿发育及免疫功能
母亲补充胆碱会影响DNA和组蛋白甲基化,从而改善成年期胎儿大脑发育和功能。维生素D是另一种必需的微量营养素,当缺乏时,会改变表观遗传途径,并通过胎盘中的DNA甲基化和组蛋白修饰导致炎症、先兆子痫和不良妊娠结局。
细菌代谢物和其他环境分子也可能通过母胎界面驱动的表观遗传调节影响胎儿免疫发育。研究发现,怀孕期间接触醋酸可以增强调节性T细胞的数量和功能,抑制后代的过敏性呼吸疾病,最有可能是因为FoxP3启动子乙酰化程度增加。
妊娠期间胃肠道成分的调节已被证明对儿童的免疫和代谢发育有强烈的影响,因此应在该领域的未来研究中加以解决。
✦母乳喂养对儿童健康有积极影响
·不易发生肠道感染
母乳喂养对儿童的健康结果有积极影响。头两年的亚最佳母乳喂养与死亡率增加相关。母乳喂养的婴儿较不容易发生肠道感染,从而导致慢性炎症和腹泻概率降低。
·母乳喂养降低儿童肥胖和2型糖尿病风险
然而,如果过早暂停母乳喂养,以引入配方食品或固体食品,则会使婴儿的肠道微生物组向成人样成分转变,并与儿童肥胖风险增加相关。
有证据表明,母乳喂养的婴儿青春期肥胖和2型糖尿病的风险降低。剖腹产也会破坏母亲和孩子之间的正常微生物群交换,这与儿童期和成年期乳糜泻、1型糖尿病和肥胖的风险增加有关。
其他研究人员报告称,孕前和孕期母亲超重、剖腹产和婴儿微生物群丰富的厚壁菌增加了儿童肥胖的风险。反过来,儿童肥胖可能会导致其他负面的短期和长期健康后果,包括低自尊、心血管问题以及成人肥胖和糖尿病。
✦孕期使用抗生素与儿童感染有关
孕期母亲使用抗生素是影响母亲肠道和母乳微生物群的另一个因素,并与儿童肥胖风险增加相关。最近,研究了孕期母亲抗生素治疗与生命后期感染风险之间的关系。他们发现,妊娠期抗生素治疗会增加四岁以下儿童患扁桃体炎的风险。
此外发现,孕期抗生素治疗与儿童因感染而住院的风险增加有关,并且在临近分娩时服用抗生素的风险更高。
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小结
这些研究强调了一个事实,即母亲的微生物多样性在新生儿微生物组组成和健康的发展中至关重要。
早产儿长期接受抗生素治疗会增加其败血症、坏死性小肠结肠炎和死亡的风险。此外,生命早期的抗生素治疗会增加生命后期超重和肥胖的风险。
孕期和生命早期的抗生素治疗可还能会改变婴儿微生物组组成的发育,导致生命后期的负面健康结果。
微生物组和炎症免疫相关疾病
在婴儿和儿童中,包括皮肤、呼吸道和食物过敏在内的自身免疫性疾病是全球关注的问题。研究发现,新生儿和婴儿微生物组参与肠道耐受性的调节和免疫系统的调节。
最近的研究集中于肠道微生物组在先天性和适应性免疫发展以及过敏性疾病发病中的作用。晚年过敏症的发展与新生儿和婴儿期微生物组发育和成熟的变化有关。这些情况也可能源于导致不同表型和症状的遗传和环境因素。
✦皮肤过敏
健康的人类皮肤微生物组主要由丙酸杆菌属(主要在皮脂部位丰富)、棒状杆菌属和葡萄球菌属(主要存在于潮湿的微环境中)以及马拉色菌属组成。
皮肤微生物组的组成受性别、年龄、种族、环境暴露和生活方式等因素的影响。婴儿最典型的过敏表现之一是湿疹或特应性皮炎,这是新生儿对过敏原的先天反应改变和皮肤微生物多样性受损的结果。
·患有特应性皮炎婴儿的菌群变化
患有急性和慢性特应性皮炎的婴儿的特征是表皮葡萄球菌(Staphylococcus)的数量减少,多于金黄色葡萄球菌,这可能通过下调表皮蛋白和促进皮肤蛋白酶而增加过敏原致敏的风险,从而导致皮肤屏障损伤。
·特应性皮炎受到微生物的影响与调节
新生儿表皮葡萄球菌的皮肤定植与toll样受体2诱导的抗菌信号和调节性T细胞介导的宿主免疫应答的调节和激活有关。
特应性皮炎的发展也受到肠道微生物群的影响。特应性皮炎患者的肠道微生物组中双歧杆菌(Bifidobacterium)的浓度较低,普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)的丰度较高,这与克罗恩病患者中这些细菌的比例较低以及抗炎粪便细菌代谢物有关。
然而,一项大型前瞻性研究表明,在儿童期患上特应性皮炎的婴儿中,普拉梭菌(Faecalibacterium)和毛螺菌属(Lachnobacterium)的比例明显较低。
尽管有些矛盾,但这些结果表明,微生物类群丰度的改变可能对特应性皮炎的发病起到保护作用。产前和产后补充口服双歧杆菌和乳酸杆菌可以诱导T细胞介导的反应改变,降低婴儿特应性皮炎的风险。
✦食物过敏
动物和人类研究表明,肠道微生物组可能与生活早期对饮食抗原的口服耐受、食物致敏和过敏结果密切相关。
·饮食过敏影响微生物多样性
与健康婴儿相比,对食物敏感的婴儿的α多样性微生物群和拟杆菌(Bacteroidetes)数量减少,厚壁菌(Firmicutes)丰度增加。人类这些特定结果的可能原因包括抗生素的直接和间接使用以及膳食纤维的消耗减少。
早期喂养的类型也可能导致不同的健康结果。食用牛奶配方的奶粉会增加总厌氧菌的数量,并增加患牛奶过敏的风险。与肠杆菌和双歧杆菌相比,患有牛奶过敏的婴儿的乳酸杆菌感染率更高。
此外,从婴儿期到儿童期,牛奶过敏儿童中厚壁菌(Firmicutes)和梭状芽孢杆菌(Clostridia)的丰度均升高。有趣的是,与对照组相比,坚果过敏儿童的肠道微生物组显示拟杆菌(Bacteroidetes)种类比例增加,微生物多样性降低。
同样,与健康对照组相比,鸡蛋过敏儿童的毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)浓度增加。
·细菌可能有助于解决食物过敏
添加Lactobacillus rhamnosus GG的牛奶配方有助于解决婴儿早期的牛奶过敏,最有可能是通过肠道微生物组中丁酸盐产量的增加。
L. rhamnosus GG还可能诱导花生过敏儿童的免疫变化和口服耐受性。口服微生物补充剂可能是食物过敏的一种潜在治疗策略,但需要进一步研究以阐明微生物菌株对饮食中过敏原的持续敏感性的影响。
✦呼吸道过敏
·肠道微生物影响哮喘
与其他过敏表现相比,出生第一个月的肠道微生物组成是与学龄期哮喘发作相关的最相关因素之一。
在婴儿早期和整个儿童期进行的观察和纵向研究表明,毛螺菌属(Lachnospira)、普拉梭菌(Faecalibacterium)和小杆菌属(Dialister)细菌类群的减少,与儿童期哮喘风险增加有关。
·其他影响哮喘的因素
然而,与婴儿微生物组相关的其他因素也可能在哮喘风险中发挥重要作用,包括接触抗生素、动物皮毛、阴道分娩与剖腹产以及母体孕龄。
抗生素增加了哮喘风险
抗生素的使用和出生前后的暴露与小鼠的气道超敏反应和反应性有关,并增加了人类患哮喘的风险。
母乳喂养可降低哮喘风险
婴儿期的喂养类型也是婴儿早期形成肠道微生物群的一个重要因素,当婴儿长时间母乳喂养时,在生命的头两年内发生哮喘的风险可以降低。
·微生物多样性紊乱易导致儿童后期哮喘
婴儿微生物组多样性的紊乱也是儿童后期哮喘发病的关键因素。粪便杆菌和双歧杆菌的多样性降低是有哮喘风险的婴儿肠道微生物组的特征。
这些婴儿的无菌粪水用于刺激成人外周血单核细胞(PBMC),这导致调节性Foxp3细胞减少,CD4+IL-4产生细胞增加。
新生儿肠道微生物组环境的改变通过调节CD4+T细胞功能和增殖影响儿童过敏性哮喘的易感性。
·肺部微生物影响呼吸健康
生命早期的肺部微生物多样性影响呼吸健康。婴儿出生头两周内的肺部微生物组促进树突状细胞中程序性死亡配体1(PDL1)的表达,这是调节性T细胞抑制过敏性呼吸道免疫反应所必需的。
在出生的头两个月,婴儿的气道被链球菌、莫拉克氏菌或嗜血杆菌定植,这与婴儿和儿童的严重下呼吸道感染和哮喘有关。变形杆菌和拟杆菌也与哮喘和其他免疫相关的加重有关。
如前所述,这些细菌类群的副产物和代谢物可能介导其保护作用。丁酸盐和其他短链脂肪酸作为膳食纤维的发酵产物,如普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii),它们通过诱导Tregs促进上皮屏障通透性和抗炎作用,和粘膜B细胞产生IgA。
实验研究和人体临床试验还表明,通过补充肠道微生物组衍生的丁酸,可以降低变应原敏感性和哮喘的发病率。
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不足之处
过敏性疾病发病和严重程度的生理机制仍在研究中,一些介入性研究表明,补充益生菌和益生元可以预防和下调此类综合征,然而,与哮喘相关的研究报告,补充和不补充益生药的婴儿之间没有显著差异,因此需要更多的研究来进一步检验这些影响。
微生物组和神经发育障碍
生命的前1000天除了肠道微生物组的建立,还是神经健康规划和中枢神经系统后期正常运作的关键时期。
肠-脑轴由肠道和中枢神经系统以及神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)调节。因此,该轴的任何损伤,包括神经元损伤或死亡,都会导致神经变性,并可能导致神经变性疾病的发生和发展。
✦营养不良对认知障碍有影响
母婴营养不良通常与认知技能、入学准备和表现、不良生长结果、感染和死亡等方面的损害有关。由于母亲健康和营养不良以及婴儿护理和喂养不当而发育不良的儿童会出现身体和认知延迟。孕期母亲炎症和高脂饮食影响微生物群定植,增加成年期神经退行性疾病的风险。妊娠期以性别特异性的方式影响发育中胎儿大脑中的内源性大麻素途径。
✦孕期母亲的生活方式会导致神经发育障碍
因此,孕期母亲的生活方式和环境暴露可能导致神经发育障碍的发作,包括胚胎神经管缺陷、唐氏综合征、自闭症、雷特综合征和其他神经心理缺陷。
✦肠道微生物调节认知与行为
微生物群组成与认知和行为发育改变之间的双向相互作用已在肠-脑轴中得到确认,有证据支持这种相关性。
缺乏肠道微生物群的无菌小鼠表现出与焦虑相关的表型增加,神经递质水平和与神经可塑性有关的代谢物发生变化,从而表明肠道定植对大脑发育和功能有积极影响。包括双歧杆菌和乳酸杆菌在内的一些细菌菌株以及摄入的益生菌与调节行为变化有关。
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注意
需要注意的是,当无菌小鼠在早期生活中重建了正常的微生物群,但在成年后没有重建时,行为模式和神经递质浓度正常化。
母乳喂养被发现可以促进大脑发育,并对婴儿的认知能力产生积极影响。一些因素,包括文化和社会信仰以及对母乳喂养的污名化、缺乏营养和教育、母亲压力和抑郁,都可能导致过早停止母乳喂养;所有这些都会对婴儿的肠道微生物群和早期和后期的认知发育产生负面影响。
结语
生命早期营养、肠道微生物组和健康之间的相互关联在个体一生的稳态中起着关键作用。
生命最初营养、肠道微生物组和健康之间的关系
Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022
母亲和新生儿营养不良、喂养习惯和营养/益生菌补充对子宫、婴儿和儿童期微生物组的建立有很大影响。母体微生物组变化和过敏原/抗生素暴露也会影响儿童早期的微生物组组成。
微生物组组成和丰富性的变化会影响妊娠结局和产妇健康,并通过表观遗传编程使发育中的孩子在以后的生活中易患自身免疫、认知和代谢障碍。
生命的前1000天是一个“可塑性窗口”,在这个窗口中,后代的健康会根据母体和环境的影响进行变化。
由于饮食生活方式以及暴露于外来生物和其他环境压力源,代谢、免疫学和神经退行性疾病的患病率在全球范围内不断增加。
在微生物组水平上理解母亲和孩子之间的独特联系,有助于研究对孕期和婴儿期肠道微生物组的变化及其对母婴健康的直接和间接影响,使母亲和孩子在未来都拥有更健康的生活。
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主要参考文献
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