肝内胆管癌（ICC）是指位于肝内二级及以上胆管上皮来源的恶性肿瘤，是仅次于肝细胞癌（HCC）的肝脏原发恶性肿瘤［1］。值得注意的是，在过去40年，世界范围内ICC发病率有所增加，其中美国的ICC发病率甚至上升140%以上［2］。 ICC通常表现为肝内肿块，并且在25%～30%的患者中为偶然发现，尤其是在早期阶段。在疾病进展至晚期时才会出现症状或体征，如腹痛、体质量减轻和不适；有10%～15%患者是以黄疸为首发症状［3］。相比于肝外和肝门部胆管癌，ICC的胆道梗阻症状（黄疸、瘙痒、尿色加深和白陶土样便）出现的比率较低［3］。有文献［4］报道564例可手术的胆管癌患者中，16%的ICC患者出现黄疸，而肝门周围和肝外胆管癌的黄疸比例分别为89%和91%。因此，ICC最常见的是偶然发现，或因其他原因进行影像检查时发现。鉴于ICC的症状非常隐匿，故确诊时往往已是晚期，失去手术时机［5］。 虽然外科技术的不断改进使得ICC根治性切除率明显提高，但其术后长期生存率并没有得到明显改善。以往认为的特殊部位肝癌，泛指第一、第二、第三肝门区的中央型肝癌［6］。而特殊部位的ICC，本文主要指累及肝门的肝门型ICC和尾状叶ICC。ICC术后5年生存率仅为25%～35%［7］。以往大样本的回顾性研究中，大多数患者就诊时被认为无法切除，最常见的原因是剩余肝体积（FLR）不足、多发病灶、黄疸、病灶局部不可切除和发生淋巴结或远处转移等［8］。 尽管ICC最有效的治疗方式是根治性手术切除，但随着病变位置的变化、浸润范围和是否伴有淋巴结转移，仅一小部分患者具有R0手术机会，且手术策略和方式也呈现多样性。本文将针对近年来特殊部位ICC的外科治疗策略和临床中的经验体会进行阐述。 1肝门型ICC 肝门型ICC，即ICC病变侵犯肝门部胆管。借鉴Bismuth－Corlette分型式，可将肝门型ICC分为：（1）肿块累及右肝管，即Bismuth Ⅲa型，需行右半肝切除+区域淋巴结清扫；（2）肿块累及左肝管，即Bismuth Ⅲb型，需行左半肝切除+区域淋巴结清扫；（3）累及汇合部和同时累及左右肝管，即Bismuth Ⅳ型，大多没有手术机会，部分患者经评估后，可行左或右半肝切除+区域淋巴结清扫+肝外胆管切除+胆肠吻合［9］。与周围型ICC或肝门部胆管癌相比，肝门型ICC具有更高的肿瘤侵袭性（如：血管侵犯和淋巴结转移比率更高），并且切除范围更广［10］。 手术切除一直是ICC主要的根治性治疗方法。与HCC类似，ICC的手术切除应考虑技术上和肿瘤学的可切除性。ICC的技术上可切除定义为能够实现切缘阴性（R0）的手术，同时保留足够的FLR，具有完整肝动脉和门静脉血流的流入、肝静脉血流的流出和胆汁的排泄［11］。R0切除是ICC的一种潜在根治性治疗选择，但往往需要行半肝切除、扩大肝切除、肝段切除以及紧贴胆管分叉需切除汇合部和肝外胆管。因此，欧洲肝病学会（EASL）/国际肝癌协会（ILCA）建议对大多数肝门型ICC患者进行多学科讨论，首先评估其可切除性，如果怀疑淋巴结转移需行PET－CT或超声内镜引导下细针活检来明确或排除；在慢性肝病基础上的ICC患者，合并门静脉高压是肝切除术的禁忌证［12］。此外，笔者认为，对于FLR不足、合并黄疸、淋巴结转移和血管侵犯等问题，是肝门型ICC拟行手术治疗时需要特别关注的方面。 术前评估肝功能和FLR，对最大限度降低术后肝功能不全的发生至关重要。肿瘤靠近左、右肝管的肝门型ICC，通常需要半肝切除或扩大肝切除术才能达到R0切除，因此精确计算FLR，对是否可行肝切除发挥着决定性作用［13］。对于肝功能正常且未合并肝病基础的患者，建议FLR>30%；对于合并肝硬化患者，建议FLR>40%［14］。通过吲哚菁绿清除实验，根据ICG－R15可以准确预测肝切除术后发生肝衰竭的高风险和低风险患者［15］。也可以通过三维重建和可视化技术，对肝脏内部血管和胆管走行、病灶与周围脏器的毗邻关系，规划手术路径、个体化分割，并进行个体化的肝脏体积计算［16］。近些年，在三维可视化基础上，肝脏3D打印真实还原器官在体内的特征，不仅展现肿瘤部位、大小、形态，还可全方位观察与脉管的关系［16］。 经上述方法，预测FLR不足时，可以进行门静脉栓塞（PVE）等增加FLR。目前，PVE是拟行半肝切除或扩大半肝切除而FLR不足时的常用手段；同时，PVE可以显著降低术后肝衰竭和90天内死亡率［17］。因此，EASL－ILCA建议对无黄疸或肝硬化、需行肝大部分切除但FLR不足的ICC患者进行术前PVE［12］。联合肝脏离断和门静脉结扎的两步肝切除术也是促进FLR增大的另一种方法，已被应用于肠癌肝转移的外科治疗，增加其可切除性。但相比PVE，其并发症发生率和远期生存获益有较大争议，尤其是对于侵袭性较高的ICC患者，往往需联合肝外胆管切除或联合部分门静脉切除［18］。 相较于肝门部及肝外胆管癌，ICC患者早期出现黄疸较为少见，除非是特殊部位以及肿瘤侵袭转移引起黄疸。ICC伴梗阻性黄疸的处理原则与肝门部胆管癌类似，同时，术前胆道引流的指征、方式、持续时间及减黄程度等问题目前亦存在争议［19］。部分梗阻性黄疸患者术前可能合并胆管炎和脓毒血症，直接行手术治疗将会增加围手术期并发症和死亡率［20］。而Iacono等［21］认为术前减黄有助于减少肝门部胆管癌患者手术后并发症的发生率。也有研究［22］认为术前是否进行引流，取决于FLR的多少；对于FLR<30%的患者术前胆道引流有利于患者术后恢复，否则会增加围手术期的死亡率。因此，美国肝胆胰学会的专家共识［23］认为，合并胆管炎、拟行半肝以上大范围肝切除、接受新辅助化疗、术前行PVE的患者，建议术前行胆道引流。 胆道引流的方式主要有经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）和内镜下胆管引流（胆管支架引流和鼻胆管引流），无论以何种方式引流均具有一定风险。PTCD操作简单，胆管炎发生概率低，不易诱发胰腺炎，肝十二指肠韧带区域炎症反应较小；而缺点是有出血、胆漏及种植转移的风险，大量胆汁外引流，易引起水电解质紊乱及营养吸收障碍。内镜下引流，虽然可以避免肿瘤种植转移和胆汁大量丢失，但胆道感染率很高（48%～65%），术后因胆道感染而容易诱发肝衰竭。笔者所在中心首选PTCD进行术前引流，优点是避免了内镜下胆管引流所诱发的反复感染，以及肝十二指肠韧带水肿导致该区域淋巴结清扫困难［24］，仅极少数患者因出血导致无法进行后续治疗。 淋巴结清扫在减少ICC局部区域复发和提高生存率方面仍存在争议。虽然淋巴结转移是一个重要的预后因素，但有学者［25］认为淋巴结切除并不能改善患者预后，特别是对有大血管侵犯、术前CEA>5.0 IU/mL和肝十二指肠韧带以外区域淋巴结转移的患者。然而淋巴结切除术有助于对患者进行准确分期，为手术后治疗提供重要依据。美国癌症联合委员会（AJCC）［26］、美国国立综合癌症网络（NCCN）［27］、《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）》［28］及《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版）》［29］均建议常规行肝门部淋巴结清扫，但对扩大淋巴结清扫范围目前仍有争议。AJCC第8版［26］建议清扫≥6枚淋巴结以明确分期，与其他胆道系统肿瘤一致。一项多中心的回顾性研究［30］证实术前淋巴结阴性的患者，清扫≥6枚淋巴结其预后好于<6枚淋巴结者。而淋巴结清扫范围则基于肿瘤部位，起源于肝左叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结；起源于右叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结［28］。 ICC侵袭性强，且呈浸润性生长，因而肝门型ICC易侵犯门静脉主干及肝动脉，需借助影像学手段进行术前精细评估。肿瘤一旦侵犯血管，意味着根治性手术的难度及风险大幅度提高。以往因为有可能增加术后并发症和死亡率，故不建议ICC联合血管切除。但随着术式的改进和手术技术的发展，在ICC根治性手术中也可联合血管切除。一项多中心回顾性研究［31］纳入1 087例ICC患者，其中128例接受大血管切除（21例下腔静脉部分切除，98例门静脉切除，9例两者同时切除）。尽管这些患者病情较晚，但联合大血管切除与术后任何并发症（OR=0.68，95%CI：0.32～1.45）和术后严重并发症（OR=0.95，95%CI：0.49～2.00）的发生风险无关。 2尾状叶（Ⅰ段）ICC 肝尾状叶ICC因其解剖位置以及本身生物学特性，术中易损伤周围结构而导致大出血及术后胆漏。尾状叶ICC常侵犯周围肝段或毗邻的管道，需联合肝段切除甚至半肝切除、胆肠吻合等，其处理原则与肝门型ICC类似，因此不再赘述。而对于没有侵犯围肝门部管道的尾状叶ICC，在可以保证一定切缘的情况下，可以考虑仅行全尾状叶切除+肝门部淋巴结清扫。 目前开腹的尾状叶ICC切除术已经普遍开展。自2006年法国学者Dulucq等［32］首次报道腹腔镜全尾叶切除术以来，随着腹腔镜和机器人手术的快速发展，其独特视角使腔镜手术在全尾状叶切除中表现出一定的优势。由于腹腔镜术中为术者提供从尾端到头端的视野，从而可更好地显露和控制肝短静脉；腔镜探查时，容易分辨腹腔种植转移，使肿瘤分期更为准确；腔镜术中亦可通过荧光染色或者术中超声等识别隐匿的肝脏和淋巴结转移［33］。然而，尽管腹腔镜尾状叶ICC切除具有其优势，但由于技术要求较高，故总体的安全性和有效性还需多中心大样本评估。近年来，随着荧光导航系统和三维可视化技术的广泛应用，对于尾状叶的巨大良性肿瘤（>10 cm），也可以实现腹腔镜切除［34］。但由于ICC本身生物学特性，无包膜且容易侵犯周围组织（肝门部胆管、下腔静脉、肝动脉、门静脉等）和需要淋巴结清扫，导致腹腔镜尾状叶ICC肿瘤切除仍受到很大限制。 3术前治疗策略 如前所述，对于特殊部位的ICC，初诊时不具备根治性手术切除条件时，或同时具有高危的复发因素时，往往需要通过术前治疗来降期或者降低早期复发风险、提高治愈率、增加患者的生存获益。有证据［35］表明，术前治疗可能适用于不可切除/临界可切除ICC以及高危复发患者，并达到R0切除的标准，使患者获得手术机会而延长生存期。术前的转化治疗已成为当前肝癌治疗的热点，被广泛应用于HCC，并取得显著效果［36］。近年来，随着手术理念的进步、治疗手段的创新和靶向药物、免疫药物在晚期ICC治疗中广泛应用，使晚期ICC的预后得到明显改善，同时也为ICC的新辅助/降期治疗提供了更多有效的治疗方案。 由于缺乏Ⅲ期随机对照研究证明ICC的新辅助/降期治疗获益，新辅助/降期治疗对ICC预后是否有益以及手术最佳时机等证据尚不充分［28］。但国内外学者一直在进行不断地探索，包括化疗、放疗、局部治疗等。结合ABC－02和TOPAZ－1试验的数据推断，吉西他滨+顺铂（GC）方案化疗或联合度伐利尤单抗或可用于新辅助治疗［37－38］。另外一项KEYNOTE－966研究［39］表明GC方案化疗联合帕博利珠单抗在晚期胆道系统肿瘤中表现出良好的治疗效果（中位生存时间：12.7个月 vs 10.9个月，P=0.020），有望用于ICC新辅助或降期治疗。在ICC新辅助/降期治疗的回顾性研究［40］中，与直接手术切除相比，接受新辅助/降期化疗的患者有更长的OS，而其他研究［41］中吉西他滨+奥沙利铂方案的新辅助/降期治疗未得到相同结论。还有对新辅助治疗有效性的前瞻性研究，评估mFOLFOXIRI方案、GC方案和FGFR2抑制剂对交界性可切除或不可切除ICC的疗效［1］。此外，建议ICC患者进行基因检测，对于IDH－1突变者、FGFR2融合或重排者、NTRK融合阳性者等，可根据治疗的情况选用艾伏尼布（Ivosidenib）、培米替尼（Pemigatinib）、恩曲替尼（Entrectinib）或拉罗替尼（Larotrectinib）等［27］。对于微卫星不稳定或错配修复基因缺陷的ICC患者，可考虑帕博利珠单抗。若肿瘤突变负荷高，可考虑纳武单抗联合伊匹木单抗治疗［27］。对于未知驱动基因的ICC患者，经系统性化疗后亦可选择联合靶向+免疫治疗，如特瑞普利单抗联合仑伐替尼［42］。 局部动脉内治疗，如经动脉化疗栓塞、Y－90放射栓塞和肝动脉灌注化疗已用于治疗不可切除的ICC，影像学部分或完全缓解率为20%～25%，并获得生存获益［43－45］，有望在新辅助/转化治疗中发挥巨大作用，尤其是联合目前的一线药物治疗方案。 4多学科诊疗管理（MDT） ICC的治疗通常取决于患者自身情况和肿瘤因素，包括年龄、体力状态、肝脏的基本情况及肿瘤分期（孤立性局部可切除与局部不可切除或转移）［1］。多数ICC患者就诊时已处于中晚期。此外，由于肿瘤本身因素，如FLR不足、梗阻性黄疸等；肿瘤以外的因素，如肝硬化、肝功能代偿情况和门静脉高压等，均限制了部分ICC患者临床治疗方法的选择。 近年来，ICC治疗已经形成以手术为主的综合治疗模式，包括手术（肿瘤切除和肝移植）、经肝动脉化疗栓塞、肝动脉灌注化疗、消融、放疗以及化疗、免疫、分子靶向等治疗手段。因此在《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）》［28］和《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版）》［29］中，推荐ICC诊断与治疗采取MDT模式。特别是特殊部位的ICC常因多发病灶、FLR不足、毗邻肝内脉管、合并梗阻性黄疸、淋巴结转移或远处转移等因素，需要综合治疗，因此最好由MDT专家团队进行治疗决策［1］。MDT模式下患者选择手术切除、肝移植和全身治疗（包括化疗、靶向和免疫）等，可为患者提供精准的、个体化的诊断和治疗建议并全程管理，实现从传统外科向肿瘤外科的转变［46］。 5小结 随着外科技术和药物治疗的进步以及肿瘤筛查的普及，ICC的整体手术根治率必将越来越高，但部分特殊部位的ICC患者难以接受根治性手术的困境目前亟需改善。ICC本身生物学的特殊性，导致其预后更差。靶向、免疫及局部治疗手段的快速发展，使以往部分无根治性手术机会的患者，经过系统性治疗后降期，手术根治率较前提高。交界性可切除或存在高危复发因素的ICC患者，行新辅助治疗后再行根治性手术切除，可能降低患者复发率，但还需进一步研究证实。综上这些治疗手段的合理运用，还需MDT团队进行个体化管理，以达到延长患者生存期的目的。 http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.003 薛辉, 李风伟, 王葵 . 浅谈特殊部位肝内胆管癌的诊疗策略[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(9): 2039-2044
1.1. 计算FLR
1.2. 术前黄疸的处理
1.3. 淋巴结清扫
1.4. 联合血管切除
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