高危前列腺癌：根治性前列腺切除术和放射治疗的作用

High-Risk Prostate Cancer: Role of Radical Prostatectomy and Radiation TherapyQi R. · Moul J.

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Keywords: Prostate cancerProstatectomyRadiation

Oncol Res Treat 2015;38:639-644

https://doi.org/10.1159/000441736

 

     在被诊断患有前列腺癌的 55-69 岁的欧洲男性中，多达 12% 患有高危疾病，因此死亡风险增加。尽管经常使用放射治疗和根治性前列腺切除术，但对前列腺癌的最终治疗仍缺乏共识。此外，不同类型的放射和手术选择也增加了决定单一治疗的复杂性，多模式治疗计划的使用也是如此。在这里，我们概述了放射治疗和根治性前列腺切除术治疗高危前列腺癌。

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D'Amico 标准将高危前列腺癌 (PC) 定义为双侧临床可触及、超出前列腺包膜、血清前列腺特异性抗原 (PSA) 水平≥ 20 ng/ml 或 Gleason 评分为≥8[ 1 ]。根据 cT2c 定义是属于高危还是中危 [ 3 ] ，欧洲多达 12% 的新诊断 PC 病例 [ 2 ] 和美国 13-29% 的 PC 病例被归类为高危病例。此外，由于 2012 年美国预防服务工作组 [ 4 ]对 PSA 筛查的评级为“D”，人们担心高风险 PC 的发病率将会增加。如今，高危 PC 的 10 年 PC 特异性死亡率 (PCSM) 高达约 20% [5 ]。然而，目前尚不清楚高危 PC 的最佳治疗是什么，因为缺乏任何比较手术和放射的随机对照试验 (RCT)。治疗 PC 的 2 种流行选择是放射治疗 (RT) 和根治性前列腺切除术 (RP)，它们既可以作为初始治疗，也可以作为多模式治疗计划的一部分。在本文中，我们探讨了 RT 和 RP 在高危 PC 治疗中的作用。

缺乏对治疗的明确研究

目前的研究尚未确定高风险 PC 的最佳治疗方法。迄今为止，尚未完成比较 RP 与 RT 的大型 RCT，主要是由于缺乏患者积累 [ 6 ]。正在进行的前列腺癌检测和治疗 (ProtecT) 试验是在英国 9 个城市进行的 III 期试验，已将 1,643 名患者随机分配到主动监测、RT 或 RP（图1）[ 7]。尽管如此，无论结果如何，这项非凡的努力都为批评者提供了大量素材，例如活检时 Gleason ≥ 8 的参与者人数较少（37/1,643；2.3%），PSA ≥ 10.0 ng/ml（166/1,643；10.1%），临床阶段 T2 或更高（394/1,643；24.0%），以及种族同质性（高加索人 1,606/1,643；97.7%）。直接比较 RT 和 RP 的回顾性评价尚未达成集体共识（表1）。他们还可能受到患者选择、疾病和结果分类、治疗时代技术的变化、使用列线图作为真实患者结果的代表、使用的列线图不准确等方面的偏见。最后，使用雄激素剥夺疗法 (ADT) 或 RT 作为辅助疗法可能会特别混淆试图分离 RP 或 RT 对临床和生化复发风险增加 (BCR) 风险增加的高危 PC 患者疗效的研究结果。) 这将在道德上迫使医生提供进一步的治疗。

表格1

比较放射治疗 (RT) 与根治性前列腺切除术 (RP) 的前列腺特异性死亡率 (PCSM) 的精选研究

图。1

用于癌症和治疗的前列腺检测 (ProtecT) III 期随机临床试验的简化研究设计 [ 7 ]。前列腺特异性抗原 (PSA) ≥ 20.0 ng/ml 的患者不符合研究资格。所有符合条件的患者均为前列腺癌临床分期 T1c 或 T2。

放射治疗

    患有高风险 PC 的男性更有可能接受 RT 加 ADT，而不是接受 RP [ 8 ]。这种偏好得到了 2 项 RCT 的支持，这些 RCT 显示 RT 加 ADT 在高风险 PC 中优于单独的 ADT。威德马克等人。[ 9 ] 对仅 ADT 队列和 RT 加 ADT 队列之间的 875 名患者进行随机分组，结果显示 RT 加 ADT 与仅 ADT 相比具有更好的 PCSM（11.9 对 23.9%）以及总死亡率（29.6 对 39.4%）在 10 年的随访中。沃德等人。[ 10 ] 在 RT 加 ADT 和仅 ADT 之间随机分配了 1,205 名患者，结果表明，与仅 ADT 相比，RT 加 ADT 在 7 年的随访中提高了总体生存率（74% 对 66%）。Narang 等人的多项回顾性研究表明，RT 优于 RP 的结果。[ 11]显示较低的 PCSM（24% vs. 38% 在总共 214 名患者中）（表1）和 Stephans 等人。[ 12 ] 表明 BCR 率较低（46% 对 53%，总共 > 1,500 名患者）。此外，对高风险患者的副作用、阳性边缘和疾病控制不足的担忧可能会导致“治疗虚无主义”，使医生从推荐 RP 转向针对高风险 PC 患者的 RT 加 ADT [ 13 ]。

   临床试验表明，与较低的放疗剂量 (66-70 Gy) 相比，较高的放疗剂量 (78-80 Gy) 具有更好的临床和生化结果。1990 年代中期从 2D 放射到 3D 外照射放疗 (EBRT) 的转变以及 2000 年代初将 3D-EBRT 进一步细化为调强放疗 (IMRT) 有助于促进更高的放疗剂量而不会产生过多的副作用风险到前列腺周围的器官 [ 14 ]。对于高危 PC，最近的某些文献表明，联合 EBRT/IMRT 和近距离放射治疗优于单独的 EBRT [ 15 ]、单独的 IMRT [ 16 ] 或单独的近距离放射治疗 [ 17 ]]，尽管尽管所有研究都在“高剂量”范围内，但确切的辐射剂量在研究中有所不同。在文献综述中，Grim 等人。[ 18 ] 建议在高风险 PC 中，与单一模式 RT 相比，联合 EBRT 和近距离放射治疗改善了无 PSA 进展结果，尽管他们表明近距离放射治疗在低风险 PC 中优于其他 RT 模式，并且联合治疗具有相似的结果近距离放射治疗仅适用于中度风险的 PC。

根治性前列腺切除术

     许多研究表明，RP 也是治疗高危 PC 的可行方法。Steuber 等人回顾性地回顾了淋巴结对 PC 呈阳性的患者。[ 19 ] 表明，与单独使用 ADT 相比，RP 加辅助 ADT 具有更高的 10 年癌症特异性生存率 (CSS)（76% 对 46%，总共 158 名患者），而 Ghavamian 等人。[ 20 ] 表明，与 PLND 和睾丸切除术相比，RP、盆腔淋巴结清扫术 (PLND) 和睾丸切除术的 10 年 CSS 发生率更高（在 461 名患者中为 79% 对 39%）。Sooriakumaran 等人的一项回顾性研究表明，高危 PC 与 RP 的 PCSM 低于 RT 的证据。[ 21 ]（总共 7,649 名患者中的 4.5% 对 8.3%）和 Hoffman 等人的一项前瞻性观察研究。[22 ]（6.6 对 21.4%，总共 437 名患者）（表1）。几项利用 Kattan 列线图估计 PC 特异性生存曲线的研究也得出结论，接受 RT 的患者比接受 RP 的患者具有更高的 PCSM [ 23 ] 和更高的转移概率 [ 24 ]，尽管许多 RP 患者在手术后接受了补救性放射治疗。高危 PC 中 RP 的支持者认为，RP 提供更准确的病理分期来指导疾病管理和防止 ADT 过度治疗，消除 PC“源”以防止促进转移的癌症“播种”[ 13]，并导致手术后 PSA 快速下降，从而可以更快地检测到持续性或复发性 PC，从而比其他治疗方式应用辅助治疗 [ 25 ]。

RP通常分为开放根治性耻骨后前列腺切除术（RRP）和机器人辅助腹腔镜前列腺切除术（RALP）。虽然 RALP 越来越受欢迎，但与传统 RRP 相比，它是否改善了肿瘤学结果存在很多争议。Masterson 等人。[26] 和 Magheli 等人。[27] 得出结论，RRP 和 RALP 在 48-60 个月时具有相似的 BCR 率。切缘阳性是 BCR 的独立危险因素，对于 RALP 是否具有较低的切缘阳性率 [28] 或是否与 RRP 相似[29,30]，尚无共识。此外，还没有任何比较 RRP 和 RALP 的 RCT，也没有任何关于实际患者生存率的长期随访研究。最后，当考虑外科医生经验和手术量时，如果一种类型具有更好的功能结果或并发症发生率，尚无共识 [ 28 , 31 ]。

多模式治疗

    如果一种疗法不令人满意，RT 和 RP 可以相互结合使用或与其他治疗方式结合使用。如果认为仅 RP 不足以控制癌症，则经常启动 RP 后 RT，并分为辅助 RT（在 PSA 水平升高诊断 BCR 之前提供 RT）和补救 RT（在 PSA 确认 BCR 后提供 RT）。虽然与不进行 RP 后治疗相比，辅助放疗已显示可降低 BCR、改善局部控制、减少转移并提高总体生存率 [ 32 ]，但关于何时最好提供 RP 后放疗存在争议。而 D'Amico 等人。[ 33]表明辅助和挽救性放疗在 pT3R0 或 pT2R1 男性中具有可比的全因死亡率，PSA 倍增时间缓慢，King 在过去 20 年中对 41 项研究进行的荟萃分析 [ 34 ] 表明每个 PSA = 0.1 ng/ml与挽救性 RT 后 2.6% 的无复发生存期损失（PSA 升高 ≥ 0.2 ng/ml）相关，并建议在检测不到 PSA 时开始辅助 RT。在 3 项正在进行的研究辅助与挽救性放疗结果的 RCT（RADICALS、GETUG-17 和 RAVES）公布其结果之前，RP 后挽救性与辅助性 RT 的争论将继续存在 [ 35 ]。

ADT 经常与 RP 后 RT 结合使用。回顾性审查表明，与单独的 RP 后 RT 相比，联合促黄体生成素释放激素激动剂加 RP 后 RT 具有更好的疾病和 PSA 无复发状态 [ 36 , 37 ]，而 RTOG 96-01 阶段的初步结果III 试验表明，与单独的 RP 后 RT 相比，RP 后 RT 和比卡鲁胺也改善了 PSA 无进展状态 [ 38 ]。最终，正在进行的 4 项 RCT（GETUG-16、RTOG 96-01、RTOG 05-34 和 RADICALS）应该就 RP 后 RT 和 ADT 联合的疗效提供更决定性的答案 [ 35 ]。

作为高危 PC 的主要治疗方法，ADT 联合 RT 已被证明优于单独的 RT。波拉克等人。[ 39 ] 回顾了 1990 年代一些比较联合 RT 和 ADT 与仅 RT 的 RCT 显示联合治疗在高风险 PC 中的生存益处。从那时起，多项 RCT 证实，包括 ADT 可降低最初接受 RT 治疗的高危 PC 患者的 PCSM（表2）。目前的研究侧重于优化 ADT 的持续时间，建议 2-3 年的辅助 ADT 比短期辅助 ADT（< 6 个月）对高风险 PC [ 40 , 41 ] 的结果有所改善。

表 2

比较联合放射治疗 (RT) 和雄激素剥夺治疗 (ADT) 与仅放疗的前列腺特异性死亡率 (PCSM) 的选定研究

最后，临床试验已开始研究与标准 RT 和 ADT 相比，RT、ADT 和化学疗法联合治疗的结果。罗森塔尔等人。[ 42 ] 仅在一项 III 期试验中表明，与 RT 和 ADT 相比，RT、ADT 和紫杉醇、雌莫司汀和依托泊苷的联合化疗并未提高总生存率、无病生存率、BCR 或疾病进展率。然而，早期数据表明，仅在 4 年的随访中，联合 RT、ADT 以及多西他赛和泼尼松的总生存期比 RT 和 ADT 提高了 4%（93% vs. 89%）[ 43 ]。化疗的加入代表了 PC 治疗前沿的另一个令人兴奋的新研究领域。

结论

很大一部分 PC 最初仍被诊断为死亡率升高的高危 PC。然而，对于高危 PC 最合适的治疗方法仍不清楚。有足够的研究支持 RT 或 RP 作为主要的初始治疗，这两种治疗的支持者都可以提倡他们选择的治疗。此外，经常使用结合 RT 和 RP 的多模式治疗，因为单一模式治疗可能不足以控制癌症。在可预见的未来，高风险 PC 的治疗方案将继续完善，但仍存在争议。